端粒是真核生物染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，近年來有研究表明端粒酶與腫瘤之間存在密切關(guān)系，這指出了治療腫瘤的一種可能性，因此引起人們的重視。2月17日《Cell》雜志以“Telomerase Dynamics in Cancer”為題，介紹了癌癥端粒動力學(xué)研究的相關(guān)進(jìn)展，相關(guān)的三篇文章分別指出了抗端粒酶療法的療效，以及端粒如何影響癌癥基因組的。

在絕大多數(shù)惡性腫瘤中，端粒酶都會特異性表達(dá)，因此科學(xué)家們提出可以以端粒、端粒酶為靶點(diǎn)，通過抑制癌細(xì)胞端粒酶活性或直接抑制端粒延長、穩(wěn)定，從而使細(xì)胞無法連續(xù)增殖，繼而進(jìn)入衰老途徑，直至死亡。但是也有研究證明，端粒酶活化并非是腫瘤細(xì)胞中獨(dú)特的現(xiàn)象，在正常細(xì)胞中也觀察到端粒酶活化。那么到底針對端粒酶的抗端粒酶療法（Antitelomerase Therapy）能否起作用呢？

來自美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心，著名的腫瘤學(xué)專家Ronald A. DePinho教授領(lǐng)導(dǎo)其研究組成員，在Cell雜志上接連發(fā)表兩篇文章，分析了抗端粒酶療法的作用及機(jī)制。

研究人員設(shè)計(jì)了一種可誘導(dǎo)性端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶亞基等位基因的Atm缺失小鼠模型，利用這一模型分析癌癥發(fā)育、進(jìn)展和治療過程中的端粒危機(jī)、端粒酶復(fù)活和端粒酶消除。結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)端粒功能失效的時(shí)候，端粒酶重激活可以幫助細(xì)胞越過檢測端粒功能異常的檢測點(diǎn)，促進(jìn)腫瘤生長，而當(dāng)端粒酶失活后，由于檢測點(diǎn)重新恢復(fù)作用，腫瘤生長就會減緩。

但是隨后，當(dāng)腫瘤細(xì)胞又獲得了ALT（端粒延長替代機(jī)制，alternative lengthening of telomeres），就能通過同源重組維持端粒的長度，從而利用線粒體和氧化防御機(jī)制開始轉(zhuǎn)錄，其中研究人員發(fā)現(xiàn)ALT的腫瘤細(xì)胞中一種與線粒體功能密切相關(guān)的蛋白：PGC-1β會過量表達(dá)，因此如果敲除這一因子，以及SOD2，ALT的腫瘤細(xì)胞就會減慢生長。

這項(xiàng)研究指出了腫瘤細(xì)胞對端粒酶抑制的可能反應(yīng)，將有助于判斷預(yù)測抗端粒酶療法的療效，并且開發(fā)靶向端粒酶和這些適應(yīng)性耐藥機(jī)制的藥物。

在另外一篇文章中，研究人員通過癌癥比較基因組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)在端粒功能喪失之后，恢復(fù)端粒酶的活性將會促進(jìn)小鼠前列腺腫瘤向骨轉(zhuǎn)移。

端粒受損會導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，從而促進(jìn)癌癥的生長，但是這些惡性腫瘤常常通過端粒酶的過表達(dá)，重新建立了基因組的穩(wěn)定性。研究人員通過實(shí)驗(yàn)針對端粒功能喪失進(jìn)行了分析，證明端粒功能喪失的腫瘤細(xì)胞中端粒重激活，將導(dǎo)致完全的惡性擴(kuò)散，這提出了一種新機(jī)制：細(xì)胞發(fā)生癌癥相關(guān)基因組事件，將會使之獲得新型腫瘤生物學(xué)功能。

去年，DePinho教授研究組還通過活化端粒酶，成功逆轉(zhuǎn)了端粒酶缺陷小鼠的衰老癥狀。他們基因插入的方法在端粒酶啟動子區(qū)導(dǎo)入4-羥基他莫西芬（4- hydroxytamoxifen）誘導(dǎo)的端粒酶基因。在不存在他莫西芬的情況下，小鼠由于缺乏端粒酶，端粒縮短，很快表現(xiàn)出衰老癥狀。出現(xiàn)嗅覺衰退、腦部縮小、不育、腸部和脾臟受損等疾病。給衰老小鼠使用他莫西芬2個(gè)月，充分恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)的端粒酶活性后，衰老癥狀明顯發(fā)生逆轉(zhuǎn)，甚至雄性小鼠恢復(fù)了生育能力。本研究充分表明：合適地激活端粒酶能抗衰老，延緩衰老的發(fā)生。