胚胎干細胞通常有兩種命運——或是分化為特定細胞如血細胞、神經(jīng)細胞，或是保持多潛能性，即維持其多向發(fā)育潛能及在不分化狀態(tài)下的對稱性細胞分裂能力。那么到底其中的決定因素是什么呢？近期來自清華大學(xué)生科院的陳燁光教授，以及杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院王小凡（xiao-Fan Wang）等人發(fā)表了題為“Where PI3K/Akt Meets Smads: The Crosstalk Determines Human Embryonic Stem Cell Fate（當(dāng)PI3K/Akt遇到Smads：人類胚胎干細胞命運的‘脫口秀’）”的點評文章，介紹了這一領(lǐng)域的一項重要研究成果，指出這項成果揭示了人類胚胎干細胞如何針對外界信號作出反應(yīng)，從而決定其命運指向。

Smad因子即Smads蛋白（drosophila mothers against decapentaplegic protein）家族，這一家族在將TGF-β信號從細胞表面受體傳導(dǎo)至細胞核的過程中起到關(guān)鍵性作用，是某些基因的重要的轉(zhuǎn)錄激活因子，而PI3K也屬于一個復(fù)雜的大家族，其作用是催化磷脂酰肌醇(P1)在D3位的磷酸化，把底物PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3。

文章通訊作者之一，清華大學(xué)生物膜與膜工程國家重點實驗室陳燁光教授曾獲得過不少有關(guān)Smad因子的研究成果，比如他曾通過全基因組范圍上分析BMP信號通路啟動子Smad1/5和Smad4，發(fā)現(xiàn)它們與大量的發(fā)育調(diào)節(jié)因子有很大的關(guān)聯(lián)，從而發(fā)現(xiàn)胚胎干細胞自我更新過程中有大量的發(fā)育調(diào)控因子參與調(diào)控過程，在Smad相關(guān)因子研究中鑒定了一些新的調(diào)控因子，Dpys12，Ldm6b。最終確定Smad介導(dǎo)的BMP信號調(diào)節(jié)過程中有大量的調(diào)節(jié)因子參與。

在最新這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了PI3K/Akt在維持干細胞自我更新能力方面的重要作用，這一機制是通過限制分化前信號實現(xiàn)的，研究人員發(fā)現(xiàn)如果抑制Raf/Mek/Erk，以及經(jīng)典Wnt信號途徑，就能限制分化信號，從而達到干細胞多能性保持的作用。

其中具體機制是PI3K/Akt被激活后，能幫助Activin A/Smad2,3激活靶基因，比如Nanog，完成前自我更新（pro-self-renewal）功能，而當(dāng)PI3K/Akt信號降低的時候，Wnt效應(yīng)因子則會與Smad2,3相互作用，促進分化。這種由Smad2,3活性控制的開關(guān)具有重要的調(diào)控意義。

因此研究人員提出了一個包括Smad2,3的信號框架，并確定了Smad2,3在調(diào)控可變細胞狀態(tài)中的重要作用，在這一過程中，胰島素樣生長因子（IGF），成纖維生長因子（FGF2），GSK3β/β-catenin和Activin A也都扮演了功能角色。而且這些因子相互作用，能幫助信號級聯(lián)放大，促進深度調(diào)控。

這些因子可以相互溝通，就像是一場“脫口秀”一樣，相互制約，也相互促進，這將有助于科學(xué)家們進一步了解多重信號通路，以及它們?nèi)绾握{(diào)控干細胞多能性平衡的。

陳燁光教授等人指出，信號網(wǎng)絡(luò)之間的協(xié)作操控著人類胚胎干細胞命運發(fā)展方面的平衡，這項研究報道了PI3K/Akt信號，能開關(guān)Activin/Smad 活性，調(diào)控干細胞自我更新前和分化前的轉(zhuǎn)換，具有重要意義。