在最新一期（3月20日）的《癌細(xì)胞》（Cancer cell）雜志上來(lái)自麻省總醫(yī)院的Rebecca S. Heist 和 Jeffrey A. Engelman發(fā)表了一篇題為“SnapShot: Non-Small Cell Lung Cancer”的文章。文章以概略圖加上主題內(nèi)容簡(jiǎn)介及推薦了10篇文獻(xiàn)，簡(jiǎn)明扼要地歸納了非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）當(dāng)前臨床前景、肺癌的體細(xì)胞“驅(qū)動(dòng)”基因突變圖譜，為廣大研究人員提供了重要的資料。

通過(guò)開(kāi)發(fā)靶向癌癥特異基因突變的藥物，近年來(lái)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的診斷和治療發(fā)生了重大的變革。對(duì)肺癌活檢組織的體細(xì)胞突變常規(guī)基因測(cè)試正成為提供最佳患者醫(yī)療護(hù)理的標(biāo)準(zhǔn)。確定特異的突變例如EGFR和ALK為使用FDA批準(zhǔn)的靶向治療提供指導(dǎo)，有可能使臨床獲益。發(fā)現(xiàn)其他的基因突變也可以引導(dǎo)患者和醫(yī)生朝新靶向藥物的臨床試驗(yàn)做出努力。

許多目前還正在開(kāi)發(fā)當(dāng)中的治療方案主要是靶向激活的受體酪氨酸激酶（PTKs）或相關(guān)下游信號(hào)通路，尤其是RAS-RAF-MAPK和PI3K-AKT信號(hào)通路。在這篇文章中附列的信號(hào)通路圖解匯集了當(dāng)前NSCLC中的靶向蛋白，所附圖表列出了已獲FDA批準(zhǔn)或正在積極開(kāi)發(fā)的靶向治療方案。還有大量的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢陂_(kāi)展，評(píng)估包含特異突變的癌癥最佳特異靶向信號(hào)通路（單獨(dú)或聯(lián)合）。

活化EGFR突變位于酪氨酸激酶域，可導(dǎo)致組成性的EGFR信號(hào)。EGFR突變激活的PI3K-AKT 和 RAS-MEK-ERK信號(hào)對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存和遷移起至關(guān)重要的作用。最常見(jiàn)的激活突變是19號(hào)外顯子的框內(nèi)缺失（in-frame deletion）同突變和858密碼子的一個(gè)錯(cuò)義突變（導(dǎo)致精氨酸被亮氨酸取代，L858R）。帶有EGFR突變的肺癌EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）高度敏感。當(dāng)前，EGFR突變的基因型篩查常被用于篩選患有IV期NSCLC、一線治療方案為接受EGFR TKIs治療的患者。目前的研究重點(diǎn)集中在延長(zhǎng)反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，找到有效的途徑靶向在疾病進(jìn)程中形成的耐藥機(jī)制。最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制就是EGFR T790M突變，存在約50%的耐藥腫瘤中。此外還有一些其他的例如MET擴(kuò)增，PIK3CA突變以及向SCLC轉(zhuǎn)化也曾得到描述。

ALK

2號(hào)染色體的倒位導(dǎo)致生成了EML4-ALK融合基因，其編碼的融合蛋白形成非配體依賴性二聚體引起組成性的ALK激活。ALK信號(hào)可通過(guò)激活RAS-MEK-ERK, JAK3-STAT3和 PI3K-AKT 信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖和生成。在NSCLC中ALK易位與腺癌組織學(xué)、印戒細(xì)胞形態(tài)學(xué)、年輕患者及非吸煙史相關(guān)。

對(duì)于ALK抑制劑crizotinib的大型I期研究證實(shí)在包含ALK易位的癌癥患者中整體反應(yīng)率為57%，疾病控制率為90%，由此獲得了FDA的批準(zhǔn)。更有效的ALK抑制劑和靶向獲得性耐藥的策略目前還正在研發(fā)當(dāng)中。

ROS1

在1.5%的肺腺癌中存在有包含ROS1基因的染色體重排。與ALK陽(yáng)性癌癥相似，ROS1陽(yáng)性癌癥患者往往都比較年輕，無(wú)吸煙史，并患有腺癌。包含ROS1易位的癌癥患者對(duì)于crizotinib的反應(yīng)已經(jīng)獲得確定。

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