在大多數(shù)真核生物中，染色體末端DNA序列的逐步喪失可通過端粒酶（telomerase）的作用來彌補，這一逆轉(zhuǎn)錄酶利用部分的RNA亞基作為模板合成端粒重復(fù)序列。大量的癌細胞表達高端粒酶活性，端粒酶亞基的突變與一些退化綜合征包括先天性角化不良和再生障礙性貧血密切相關(guān)。改變端粒酶活性的治療價值為在人類細胞和模型系統(tǒng)中研究生物合成和酶的調(diào)控提供了充足的動力。

近日來自美國密蘇里州斯托瓦斯醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們在新研究中揭示了端粒酶RNA亞基（TER1）如何“塑形”并與搭檔蛋白相互作用的機制。他們證實兩個環(huán)樣的蛋白依次結(jié)合到了未處理的TER1 RNA上，幫助TER1切割至最佳大小、折疊和加帽。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)布在3月25日的《自然》（Nature）雜志上。

這一加工過程必不可少，因為缺乏這一過程TER1就無法結(jié)合它的伴侶蛋白形成活性的端粒酶RNP。這一研究發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對于RNA生物化學(xué)的理解，并為癌癥和衰老疾病指明了新的制藥策略。

該論文的資深作者是托瓦斯醫(yī)學(xué)研究所副研究員、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所青年科學(xué)家Peter Baumann博士。Baumann說：“癌細胞高度依賴端粒酶。端粒酶抑制藥物有可能是副作用遠小于當前用藥的一類新型抗癌化療藥物?！蹦壳?，生物技術(shù)和制藥公司都在積極尋求有用的端粒酶抑制劑。

大部分的RNA鏈包括中介或“信使”RNA都需經(jīng)歷一個剪接的過程，就像剪輯電影一樣。這一萬能的“剪接手”是一種稱之為剪接體的大復(fù)合體。過去人們通常認為剪接體會降落到RNA鏈上，制造2個切口，然后將新切口端連接到一起。在2008年Nature雜志上的一項研究中，Baumann報告了一個驚人的發(fā)現(xiàn)。“我們證實剪接體的作用是加工TER1，但它并非進行了兩次切割和粘貼，而是僅制造了一個切口便停止了，”Baumann說。

為了確定是什么阻礙了剪接體生成第二個切口，Baumann在裂殖酵母中對TER1 RNA進行了分析。他們發(fā)現(xiàn)兩種稱為Sm 和 Lsm 的蛋白復(fù)合物以一種相互排斥的方式結(jié)合到了TER1 RNA上。有趣的是，Lsm結(jié)合TER1 RNA現(xiàn)實了最高效的端粒酶活性，表明Sm環(huán)結(jié)合在前。

在托瓦斯醫(yī)學(xué)研究所助理研究員、RNA剪接專家Marco Blanchette的幫助下，他們進一步開展了分析。研究小組證實確實是Sm結(jié)合到了未成熟的TER1 RNA上，刺激剪接體切割，通過Tgs1促進對5′帽的超甲基化作用，以此穩(wěn)定TER1 RNA。隨后Sm蛋白被Lsm替代，促進招募TER1催化伴侶蛋白。

這項研究表明RNA與端粒酶伴侶蛋白的結(jié)合需要兩步過程，首先加入的是Sm，隨后是Lsm蛋白。Lsm在活性酶的制備過程中存在也表明它在RNA與伴侶蛋白結(jié)合后仍起到了保護成熟TER1 RNA防止受到RNA酶破壞的作用。

確定進化保守的Sm 和 Lsm蛋白的功能機制對RNA生物學(xué)是一個重要的貢獻。Baumann實驗室的研究生Wen Tang說：“人們在20年前就發(fā)現(xiàn)了這些蛋白，并且知道它們在RNA加工中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而直到此刻我們都不清楚Sm 和Lsm是否參與了人類細胞中端粒酶的加工。實驗室的其他成員也一直在對此開展研究?！?/SPAN>

了解端粒酶在人類細胞中的作用機制至關(guān)重要，因為它與許多表面上看似無關(guān)的疾病都有著密切的關(guān)聯(lián)。不僅癌細胞依賴于它的活性，在一種稱之為先天性角化不良癥（DKC）退行性疾病中也發(fā)現(xiàn)有使端粒酶失活的突變，DKC的患者在某些器官中顯示出早衰的跡象。

Wen Tang 說：“有人曾經(jīng)在DKC患者中尋找端粒酶元件的突變，發(fā)現(xiàn)它們存在于大約一半的患者中。這項工作確定了有可能影響正常酶功能的新端粒酶元件。這些元件為診斷和治療DKC提供了新的潛在的靶標。”

Baumann說：“新文章填補了TER1 RNA亞基與活性端粒酶復(fù)合物形成之間的空白。我們希望它能夠在未來教科書中提供更為完整的TER1生物合成的圖像?！?/SPAN>