Cell：miRNA與心血管疾?。ㄈ?/h1>
日期：2012-04-04 08:45:21
疾病往往是由于對生理和病理應(yīng)激作出的異?；虿贿m當?shù)姆磻?yīng)所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調(diào)控了這些情況下的細胞行為。在3月16日的《細胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發(fā)表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調(diào)控應(yīng)激信號的新興原理，并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。
上接：Cell：miRNA與心血管疾病（二）
許多心血管miRNAs建立了在疾病過程中影響表型開關(guān)的正反饋環(huán)路（圖3D）。miR-21就是這類miRNAs中的一種，在對心臟壓力作出反應(yīng)時通過MAPK/ERK信號上調(diào)miR-21表達。miR-21可靶向MAPK/ERK級聯(lián)的負調(diào)控因子Sprouty2 (Spry2)，因而進一步促進這一信號。系統(tǒng)給予膽固醇修飾的miR-21 antagomir被報道可在心臟成纖維細胞中減少MAPK信號，從而徹底防止和逆轉(zhuǎn)壓力負荷導致的心臟功能障礙、纖維化和肥大。令人驚訝的是，在小鼠中敲除miR-21并不會減少壓力負荷或多種其他壓力導致的心臟病。同樣，用LNA修飾的寡核苷酸抑制miR-21并不能防止壓力響應(yīng)性病理性心臟重塑。這些不同的結(jié)果或許表明膽固醇修飾miR-21抑制劑的治療活性是因為選擇性的攝入到了關(guān)鍵的細胞類型中，或是這些分子的脫靶效應(yīng)。此外，這些發(fā)現(xiàn)提出了一種可能性，即補償機制可能克服了miR-21的缺失。
心臟壓力還可通過激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin）效應(yīng)子NFAT轉(zhuǎn)錄因子誘導miR-23a/27a/24-2簇表達。miR-23a轉(zhuǎn)而抑制肌肉特異性泛素連接酶MuRF1，建立起正反饋回路導致壓力依賴性的心臟肥厚（圖3D）。利用miRNA抑制劑敲除miR-23a可對心臟壓力產(chǎn)生耐受，通過抑制這一正反饋環(huán)路減輕心臟肥大。Calcineurin/NFAT信號還可以誘導miR-199a表達負調(diào)控抑制性NFAT激酶Dyrk1a，進一步放大心臟中的致病信號（圖3D）。值得注意的是，有報道稱抑制miR-199a不僅可以防止壓力應(yīng)激的心臟肥大和纖維化，還可以通過上調(diào)Dyrk1a活性逆轉(zhuǎn)這些病理過程。此外還可通過VEGF-MAPK信號誘導miR-23a/27a/24-2簇表達，建立涉及這些miRNAs的另一個正反饋回路。這些miRNA可通過靶向MAPK抑制劑Spry2 和Sema6A，增強血管生成信號，促進血管生成（圖3D）。這些miRNAs與視網(wǎng)膜的血管病變有關(guān)聯(lián)，抑制它們代表著治療這一疾病的一種潛在策略。
最后，我們描述的是可以雙重靶向心血管應(yīng)激反應(yīng)，緩沖信號活性的正負調(diào)控因子。以miR-143/145簇為例，它調(diào)控了平滑肌細胞的表型開關(guān)。在血管平滑肌細胞去分化和過度增殖后，隨之造成的血管損傷后動脈粥樣硬化會造成血管腔阻塞。miR-143/145的表達會在平滑肌細胞去分化時增高，而在損傷和粥樣硬化的血管中降低?；謴蛽p傷動脈中miR-145表達可抑制平滑肌增殖和內(nèi)膜生長。與此相矛盾的是，miR-143/145基因敲除的小鼠也同樣耐受損傷導致的病理性血管重塑。因此，體內(nèi)喪失或獲得這些miRNA引起的是相似的表型。miR-143/145的這種促分化和抗增殖作用促成了對參與actin蛋白動力學、細胞骨架重構(gòu)的基因的負調(diào)控以及對actin基因的調(diào)控 它的其中一個靶標就是轉(zhuǎn)錄抑制因子KLF4，KLF4能夠抑制平滑肌細胞分化，促進增殖（圖3E）。對抗這些活性的是myocardin輔激活蛋白MRTF-B，它能刺激平滑肌細胞分化，同樣也是miR-145的靶標。盡管在體外研究中證實miR-143 和 145對平滑肌細胞分化至關(guān)重要，在小鼠中敲除其中一種或這兩種miRNAs卻未顯示明顯的血管異常。然而，這些小鼠顯示的血管收縮受損，表明微妙的轉(zhuǎn)化到了一個分化不足的表型。綜上所述，現(xiàn)在的數(shù)據(jù)表明miR-143/145借助了這種模式并未在平滑肌細胞的初始分化中發(fā)揮主要作用。相反，通過平衡調(diào)控平滑肌去分化和增殖的正負調(diào)控子，這一miRNA簇維持了這一細胞的表型可塑性，促進了對損傷的適當（有時是病理性的）反應(yīng)。
