近日來自中山大學腫瘤防治中心、美國德州大學MD安德森癌癥中心發(fā)表了題為“Skp2 E3 Ligase Integrates ATM Activation and Homologous Recombination Repair by Ubiquitinating NBS1”的文章，揭示了DNA雙鏈斷裂(DSBs)過程中同源重組修復（HRR）的一條重要分子機制。這一研究成果公布在3月29日Cell出版社旗下《分子細胞》（Molecular cell）雜志上。

領導這一研究的是德州大學MD安德森癌癥中心的華裔科學家Hui-Kuan Lin博士，他早年畢業(yè)于臺灣大學，主要從事腫瘤研究，曾在癌蛋白研究方面獲得了許多重要的成果。中山大學腫瘤防治中心為該篇論文的第一完成單位。

生物有機體基因組DNA經(jīng)常會受到內(nèi)源或外源因素的影響而導致結構發(fā)生變化，產(chǎn)生損傷。在長期的進化過程中，有機體也相應形成了一系列DNA損傷修復機制，以應對損傷的DNA。DNA損傷導致DNA損傷修復途徑激活，之后能引起細胞周期節(jié)點的激活，從而使細胞有足夠的時間去修復被損害的DNA，不能夠被正確修復的細胞則會走向凋亡，因此DNA損傷修復途徑的激活能夠保證細胞基因組染色體的完整性和穩(wěn)定性。

MRN復合物是由三個蛋白質組成的基因修復復合體，這個復合體包括MRE11、Rad50、Nbs1三種蛋白質。MRN復合物是在研究DNA雙鏈損傷修復途徑的過程中被發(fā)現(xiàn)的。研究表明MRN復合物在DNA復制、細胞周期調控、端粒維持、DNA損傷信號感應、維持基因組穩(wěn)定等過程中有廣泛的作用。近年來有研究發(fā)現(xiàn)MRN復合物在DNA雙鏈斷裂過程中充當了檢測損傷DNA的關鍵傳感器，并將ATM招募到DNA位點激活，然而直到現(xiàn)在對于其分子機制仍不是很清楚。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)Skp2 E3連接酶是對DNA雙鏈斷裂作出應答，MRN 復合物介導ATM激活的關鍵元件。Skp2可與MRN 復合物中的NBS1互作，激發(fā)NBS1 K63位的泛素化，這對于NBS1與ATM的互作起至關重要的作用，由此促進了將ATM招募到DNA位點激活。研究人員還證實Skp2缺失時，細胞也顯示同源重組（HR）修復缺陷，并提高了IR的敏感性。

新研究發(fā)現(xiàn)使我們獲得了關于Skp2 和MRN復合物協(xié)同激活ATM分子機制的新理解，表明了Skp2介導的NBS1泛素化是對DNA損傷作出應答的ATM激活的一個重要事件。