來自圣猶達(dá)兒童研究醫(yī)院的科學(xué)家們近日發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在大腦形成早期防止DNA損傷累積中起不可或缺作用的蛋白TopBP1。相關(guān)研究論文發(fā)布在4月22日的《自然神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）雜志上。

研究人員證實(shí)在細(xì)胞分裂前分子復(fù)制過程中發(fā)育中的大腦細(xì)胞會(huì)借助于TopBP1來防止DNA鏈發(fā)生斷裂。研究人員還證實(shí)大腦發(fā)育初期干細(xì)胞和稱之為祖細(xì)胞的未成熟細(xì)胞相比于后期的祖細(xì)胞對(duì)未修復(fù)的DNA損傷更加敏感。盡管相比于干細(xì)胞，祖細(xì)胞發(fā)育程度更深一些，但它仍具有能力形成多種特化的神經(jīng)細(xì)胞其中一種類型。

文章的資深作者、圣猶達(dá)遺傳系成員Peter McKinnon 說：“這種DNA鏈斷裂有很大的可能性生成突變，推動(dòng)正常細(xì)胞向惡性腫瘤轉(zhuǎn)變。當(dāng)我們?cè)谛∈笾羞x擇性敲除TopBP1時(shí)，我們觀察到的DNA損傷量表明TopBP1有可能是一個(gè)腫瘤抑制因子。我們現(xiàn)在正對(duì)這一問題進(jìn)行探究。”

該研究建立在McKinnon對(duì)于DNA修復(fù)系統(tǒng)的研究興趣基礎(chǔ)上，該DNA修復(fù)系統(tǒng)包括了ATM 和 ATR酶，這兩種酶與稱之為共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥（ataxia telangiectasia）的一種兒童破壞性癌癥傾向神經(jīng)退行性疾病，以及稱之為賽克勒綜合征（Seckel syndrome.）的一種神經(jīng)發(fā)育疾病有關(guān)。

眾所周知TopBP1可激活ATR。在以前的實(shí)驗(yàn)室研究中其他的研究人員也認(rèn)為這種激活使得TopBP1成為了DNA復(fù)制和細(xì)胞增殖必不可少的條件。然而新研究表明事實(shí)并非如此。在研究人員關(guān)閉TopBP1基因后胚胎小鼠大腦中的大部分祖細(xì)胞仍在不斷分裂。

McKinnon 說：“我們發(fā)現(xiàn)TopBP1的功能并非是對(duì)構(gòu)建復(fù)制機(jī)器起至關(guān)重要的作用，而是在復(fù)制過程中監(jiān)控DNA損傷，并在發(fā)生DNA損傷時(shí)采取行動(dòng)。”這些研究結(jié)果為深入了解正常大腦發(fā)育、DNA損傷修復(fù)機(jī)制和癌癥生物學(xué)提供了新見解。

在這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)小鼠發(fā)育大腦中不同發(fā)育階段的祖細(xì)胞中TopBP1缺失所造成的影響進(jìn)行了追蹤。研究人員發(fā)現(xiàn)在早期祖細(xì)胞中敲除該蛋白損害最嚴(yán)重。這些快速分化的細(xì)胞生成了新一代祖細(xì)胞導(dǎo)致與記憶、視覺、運(yùn)動(dòng)和感覺相關(guān)的皮質(zhì)發(fā)生結(jié)構(gòu)改變。在早期祖細(xì)胞中沉默TopBP1，會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)永不發(fā)育。而在一兩天后敲除負(fù)責(zé)大腦和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的祖細(xì)胞中的TopBP1，則呈現(xiàn)出不太嚴(yán)重的缺陷。

這種在缺失TopBP1后生成的祖細(xì)胞同樣充滿了斷裂的DNA鏈。在早期和晚期的祖細(xì)胞中，未修復(fù)的DNA損傷均可導(dǎo)致激活細(xì)胞自殺信號(hào)的p53基因開啟。

研究人員利用低劑量輻射證實(shí)早期祖細(xì)胞相比于一兩天后生成的祖細(xì)胞對(duì)DNA鏈斷裂更為敏感。盡管細(xì)胞遭受了類似的損傷，在更早期的祖細(xì)胞中這種損傷更有可能誘導(dǎo)細(xì)胞自殺?！斑@提高了在出生早期祖細(xì)胞中存在不同DNA損傷閾值的可能性，”研究人員說。

McKinnon指出：“這些早期祖細(xì)胞生成了可繼續(xù)構(gòu)成不同大腦結(jié)構(gòu)的細(xì)胞，因此避免這些起始細(xì)胞藍(lán)圖發(fā)生錯(cuò)誤非常的重要。這些研究發(fā)現(xiàn)表明TopBP1在維持基因組完整性中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用?！?/SPAN>

TopBP1不僅是一種負(fù)責(zé)修復(fù)損傷DNA鏈的蛋白，該研究還表明它還發(fā)揮了獨(dú)一無(wú)二的功能。當(dāng)研究人員關(guān)閉發(fā)育小鼠皮質(zhì)上的兩個(gè)關(guān)鍵性因子Lig4和 Xrcc1時(shí)，證實(shí)它們導(dǎo)致的缺陷遠(yuǎn)不如TopBP1缺失嚴(yán)重。