近日來自瑞士蘇黎世大學(xué)、德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校及加州大學(xué)的研究人員在新研究中發(fā)現(xiàn)在蛋白質(zhì)折疊過程中，內(nèi)部摩擦有可能發(fā)揮了遠(yuǎn)比之前認(rèn)為的更為重要的作用。相關(guān)研究論文發(fā)布在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

蛋白質(zhì)是一種結(jié)構(gòu)復(fù)雜但極其重要的一種生物大分子，其功能很大程度上取決于它們的結(jié)構(gòu)。對(duì)于蛋白分析的一種重要方面就是解析蛋白折疊過程。蛋白質(zhì)折疊過程就是將氨基酸鏈折疊形成特殊的形狀，由此使蛋白質(zhì)呈現(xiàn)出特異功能的過程。這個(gè)過程是一個(gè)多相過程，從展開態(tài)到折疊態(tài)發(fā)生一系列復(fù)雜的微觀過程，深入了解這一折疊機(jī)理，對(duì)于保留蛋白質(zhì)活性，維持蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和包涵體蛋白質(zhì)折疊復(fù)性都具有重要的意義，因此蛋白折疊問題被列為“21世紀(jì)的生物物理學(xué)”的重要課題。

文章的共同作者、加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校物理學(xué)家Everett Lipman說：“直到現(xiàn)在蛋白質(zhì)折疊仍是一個(gè)待解之謎。在這篇文章中，我們采用單分子光譜學(xué)定量了未折疊和內(nèi)在紊亂的蛋白質(zhì)的內(nèi)部摩擦。”

Lipman 說：“蛋白質(zhì)的最終形狀主要是由未折疊鏈中的氨基酸元件序列決定。在這一過程中，這些元件相互碰撞，當(dāng)達(dá)到正確的形態(tài)時(shí)，氨基酸鏈便通過‘過渡狀態(tài)’，卡入到相應(yīng)的位置。”

“我們最終想知道蛋白質(zhì)的化學(xué)序列是如何確定它將成為什么樣子的，以及多快能達(dá)到，”Lipman說。

利用加州大學(xué)圣塔芭芭拉分校物理系原研究生Shawn Pfeil開發(fā)的微流體混合技術(shù)，研究小組監(jiān)控了個(gè)別蛋白在折疊過程中的極端快速重構(gòu)。

在微流體混合器中，一種用于分解蛋白質(zhì)的“變性”化合物被快速稀釋，確保能夠在前所未有的自然狀態(tài)下觀察折疊過程。檢測(cè)表明內(nèi)部摩擦在折疊過程中比以前實(shí)驗(yàn)觀察到的要起更顯著的作用，尤其是當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)開始是更緊密的未壓縮結(jié)構(gòu)時(shí)。

Lipman 說：“在這么小的尺寸里，一切都由摩擦支配?！狈肿雍退囊后w環(huán)境之間的摩擦是一個(gè)方面，此外還有不依賴于周圍的溶劑的“干”摩擦。

內(nèi)部摩擦降低了氨基酸鏈探查不同形態(tài)（有可能是導(dǎo)致過渡狀態(tài)的原因）的速率，由此減慢了折疊過程。氨基酸鏈用來尋找其天然狀態(tài)——它的最終形狀——的時(shí)間越長(zhǎng)，它困在在未折疊狀態(tài)的可能性就越高。

“當(dāng)氨基酸鏈展開時(shí)，它更容易陷在一種錯(cuò)誤折疊的狀態(tài)，或與其他未折疊的分子積聚，”Lipman說。錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)積聚被認(rèn)為是大量疾病的罪魁禍?zhǔn)?。例如與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的淀粉樣斑塊。此外，細(xì)胞會(huì)將展開和不可用的蛋白質(zhì)打碎成其元件氨基酸。

雖然并沒有證實(shí)內(nèi)部摩擦與積聚之間存在聯(lián)系，也未證實(shí)一種蛋白的摩擦形式是否以同樣的途徑影響了其他蛋白，Lipman及同事卻越來越接近了解內(nèi)部摩擦對(duì)蛋白質(zhì)折疊過程的影響程度。

“這些測(cè)量表明在現(xiàn)實(shí)情況下，內(nèi)部摩擦在未折疊狀態(tài)動(dòng)力學(xué)中發(fā)揮了重要的作用。如果一個(gè)蛋白質(zhì)折疊過程的模型沒有考慮到這一點(diǎn)，那它就應(yīng)該重新考慮一下了，”Lipman說。