大量細(xì)胞對(duì)于外界刺激的反應(yīng)就如同音樂家在樂團(tuán)中進(jìn)行聯(lián)合表演，統(tǒng)一受到指揮家的指揮。通過闡明細(xì)胞的信號(hào)通路，科學(xué)家們能夠鑒別出潛在于疾病下的各個(gè)組成部分，并基于此給予藥物治療緩解。這些雄心勃勃的目標(biāo)需要以突破性的技術(shù)為基礎(chǔ)。其中一種工具稱之為核糖體分析（ribosome profiling），可通過評(píng)估細(xì)胞內(nèi)信使RNA（mRNA）的活性翻譯來提供前所未有的蛋白質(zhì)合成調(diào)控圖譜。

在最新一期（5月2號(hào)）的Nature雜志上，分別來自美國加州大學(xué)的Hsieh等和美國達(dá)納法伯癌癥研究所的Thoreen等利用這一方法分析了受到激酶蛋白mTOR（一個(gè)蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵調(diào)控子）調(diào)控的“翻譯圖譜”。

mTOR調(diào)控著大量促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程的蛋白質(zhì)的翻譯，異常的mTOR活性與大量的人類尤其是癌癥有著密切的關(guān)系。這意味著解析這一激酶引導(dǎo)的復(fù)雜翻譯網(wǎng)絡(luò)有可能顯著增進(jìn)我們對(duì)于基礎(chǔ)疾病進(jìn)程的理解，為更精確的治療策略鋪平道路。

從前，mTOR被認(rèn)為參與調(diào)控了具有高度結(jié)構(gòu)化5非翻譯區(qū)(5UTRs)的一個(gè)mRNAs家族的翻譯。在缺失mTOR信號(hào)的細(xì)胞中，4E-BP蛋白家族成員通過結(jié)合蛋白質(zhì)合成起始因子4E抑制mRNAs翻譯。激活mTOR可導(dǎo)致4E-BP蛋白磷酸化，從而抑制它們的活性，恢復(fù)蛋白質(zhì)合成。

兩項(xiàng)新的研究拓展了對(duì)于mTOR活性的理解。在這兩篇文章中，研究人員分別利用mTOR抑制劑分子PP242 和Torin 1處理人類前列腺癌細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞，然后對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行了核糖體分析。PP242 和Torin 1是一類ATP位點(diǎn)競爭性抑制劑可直接抑制mTOR結(jié)合ATP。由于這些藥物相比原型mTOR抑制劑雷帕霉素（rapamycin）更能全面抑制mTOR活性，研究人員能夠更深入地探究受mTOR抑制影響的mRNAs。

出乎意料的是，兩個(gè)研究小組均發(fā)現(xiàn)藥物處理后不久影響的主要mRNA分子類型都包含短的無特定結(jié)構(gòu)的5UTRs。而過去報(bào)道則是包含高度結(jié)構(gòu)化的5UTRs的mRNA，且這類mRNA是在mTOR抑制延后時(shí)間受到負(fù)性影響。Hsieh等和Thoreen等鑒別出了不到200種受影響的蛋白質(zhì)編碼轉(zhuǎn)錄物，它們可分為兩類。一類mRNA序列特征為在翻譯起始位點(diǎn)（TSS）具有一段嘧啶RNA堿基片段，稱之為5TOP，其總是以一個(gè)胞嘧啶堿基起始。Hsieh和同事們鑒別出的第二類mRNAs在5UTR內(nèi)包含一個(gè)嘧啶富集翻譯元件(PRTE)，然而Thoreen及同事卻將這些分子描述為在TSS包含一段5TOP樣的序列。

激酶蛋白mTOR通過調(diào)控mRNA翻譯成為具有多種細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)來整合細(xì)胞對(duì)于外界刺激的反應(yīng)。Hsieh等和Thoreen等利用一種稱為核糖體分析的技術(shù)探究了全基因組水平上受到mTOR調(diào)控的mRNAs。通過利用分子PP242或Torin 1抑制mTOR活性，研究人員證實(shí)根據(jù)RNA堿基的序列特征，可將mTOR-調(diào)控的mRNAs分為3種類型(5TOP，PRTE 或5TOP樣)。然而，也有可能mTOR還調(diào)控了包含其他新翻譯調(diào)控元件（NTRE）的mRNAs的翻譯。此外，其他的翻譯調(diào)控蛋白(TRPs)也可能影響了這些mRNAs類型的翻譯。

此外，在第二篇論文中Hsieh和同事們還鑒別出了大量與腫瘤組織侵襲相關(guān)的蛋白質(zhì)編碼基因，為靶向這一信號(hào)通路提高抗癌治療效率指明了新方向。