一個(gè)DNA修復(fù)的關(guān)鍵性分子也參與阻礙了DNA修復(fù)，這一雙重作用蛋白解開了長(zhǎng)期以來(lái)存在的秘密。

修復(fù)DNA斷裂可以挽救細(xì)胞的生命，然而關(guān)閉這一修復(fù)機(jī)器同樣也非常重要。對(duì)于細(xì)胞是如何完成這一“壯舉”的，至今科學(xué)家們?nèi)圆皇呛芮宄＝趤?lái)自約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們?cè)谛卵芯恐邪l(fā)現(xiàn)關(guān)閉這一修復(fù)機(jī)器很大程度上依賴于最初用于啟動(dòng)修復(fù)的同一個(gè)分子。這一研究成果發(fā)布在《自然》（Nature）雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的是來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)和生物物理化學(xué)系教授Cynthia Wolberger博士。Wolberger說(shuō)許多原因可導(dǎo)致DNA鏈的雙螺旋兩側(cè)斷裂，包括接觸紫外光線、其他種類的輻射或某些化合物。如果得不到修復(fù)這些大的斷裂有可能對(duì)細(xì)胞致命，或是因錯(cuò)誤修復(fù)引起癌癥或其他疾病。因此，將修復(fù)機(jī)器招募至斷裂位點(diǎn)快速有效地修補(bǔ)這些斷裂對(duì)于維持細(xì)胞活力和健康至關(guān)重要。然而，如果在任務(wù)完成后修復(fù)機(jī)器還繼續(xù)運(yùn)行，則有可能不斷嘗試修復(fù)是細(xì)胞管家正常部分和基因表達(dá)必需的斷裂從而導(dǎo)致細(xì)胞破壞。

雙鏈DNA修復(fù)過(guò)程開始于一種稱為ubiquitin的分子（眾所周知其功能是將不需要的蛋白質(zhì)標(biāo)記為細(xì)胞垃圾桶）與賴氨酸形成連接之時(shí)。賴氨酸附著在DNA斷裂位點(diǎn)上，充當(dāng)信號(hào)修復(fù)機(jī)器的標(biāo)志。一種稱為UBC13的蛋白是形成這些連接的必要條件。從前的研究表明去泛素化酶OTUB1 在終止連接形成中發(fā)揮重要作用，然而不同于其他相似的酶它似乎沒(méi)有通過(guò)裂解ubiquitin連接或?qū)?/SPAN>ubiquitin從其他蛋白質(zhì)處去除來(lái)發(fā)揮作用。

為了弄清楚真實(shí)發(fā)生的事件，Wolberger及同事們一開始對(duì)OTUB1進(jìn)行了生化分析。他們發(fā)現(xiàn)這個(gè)酶包含兩個(gè)不同的ubiquitin結(jié)合位點(diǎn)：一個(gè)在龐大的球狀部，另一個(gè)在球狀部延伸的尾部。當(dāng)研究人員利用化學(xué)方法刺激ubiquitin結(jié)合到球狀部時(shí)，實(shí)驗(yàn)表明這一結(jié)合是激活OTUB1抑制連接形成的必要條件。

“真正的抑制子并不只是OTUB1，而是OTUB1與ubiquitin結(jié)合，”Wolberger解釋道。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明OTUB1上的第二ubiquitin結(jié)合位點(diǎn)似乎是提供給UBC13搬運(yùn)的ubiquitin的。研究人員發(fā)現(xiàn)當(dāng)OTUB1通過(guò)與第二個(gè)ubiquitin結(jié)合而與UBC13形成復(fù)合物時(shí)，它敲除了對(duì)UBC13功能至關(guān)重要的一個(gè)亞基。

研究人員在下一步的實(shí)驗(yàn)中弄清了這一亞基從UBC13被移除的機(jī)制。通過(guò)解析激活OTUB1的三維結(jié)構(gòu)，他們發(fā)現(xiàn)結(jié)合在球狀部位的游離ubiquitin通過(guò)影響OTUB1尾部位置觸發(fā)了OTUB1結(jié)合到UBC13所必需的形狀改變。

Wolberger說(shuō)沒(méi)有這一亞基，UBC13即不再能夠形成ubiquitin連接，沒(méi)有了修復(fù)機(jī)器的這些標(biāo)志，細(xì)胞中的DNA修復(fù)停止。OTUB1還阻止了UBC13招募至DNA斷裂位點(diǎn)，進(jìn)一步干擾了其活性。

Wolberger表示新研究除解開了一個(gè)細(xì)胞生物學(xué)的秘密，研究發(fā)現(xiàn)還可能最終為制造出幫助細(xì)胞損傷后更有效修復(fù)DNA的藥物奠定基礎(chǔ)。通過(guò)制造出可結(jié)合OTUB1或UBC13的分子，研究人員或許能夠在選擇性情況下干擾這一正常關(guān)閉的過(guò)程，使DNA修復(fù)機(jī)器運(yùn)行得更長(zhǎng)久。

研究發(fā)現(xiàn)還表明細(xì)胞中的其他酶，尤其是與ubiquitin相關(guān)的酶有可能具有多種尚未被發(fā)現(xiàn)的功能。

“就我們所知，在基因組中就有超過(guò)100種去泛素化酶，但是我們對(duì)于它們的功能卻并不清楚，”Wolberger說(shuō)。