來自斯克里普斯研究所的科學家們近日獲得了關于B細胞內部編程機制的重要新研究發(fā)現(xiàn)。這一研究為開發(fā)出更有效的疫苗開辟了新途徑，并為治療B細胞導致的諸如自身免疫性疾病紅斑狼瘡、嚴重過敏和B細胞淋巴瘤等疾病指明了新方向。相關研究論文發(fā)布在5月6日的《自然免疫學》（Nature Immunology）雜志上。

新研究發(fā)現(xiàn)揭示當B細胞處于記憶細胞狀態(tài)等待發(fā)生新的感染時，生成了一些特別的蛋白質將自身維持在了一種特殊的功能性“類別”。B細胞的種類決定了它的抗體如何引導其他免疫組件，它們如何能夠除去某種類型的威脅，比方說皮膚上的細菌與腸道寄生蟲。

首席研究員、斯克里普斯研究所教授Michael McHeyzer-Williams說：“這是一個真正的突破性發(fā)現(xiàn)，在這個意義上我們現(xiàn)在能夠更好地理解B細胞種類的調控機制，以及我們在疫苗和藥物設計中可以如何靶向這一調控過程。”

特化的感染抗擊者

年輕的、“幼稚”B細胞開始它們的職業(yè)生涯是充當感染抗擊者，當它們以適當?shù)姆绞浇佑|到恰好匹配它們的主要受體（B細胞受體或BCR）的入侵微生物時。一些細胞隨后會成為漿細胞，逐漸增高活性抗體生成。其他一些細胞會變?yōu)橛洃?/SPAN>B細胞，這類細胞可在多年時間內處于等待狀態(tài)，整裝待發(fā)以備迅速作出應答，將所有的再感染扼殺在萌芽狀態(tài)。

無論以哪種方式，隨著B細胞脫離幼稚狀態(tài)，輔助T細胞分泌出化學信號通常迫使B細胞轉變?yōu)樘厥忸愋汀?/SPAN>IgG類B細胞在人類種最為常見，能夠廣泛有效地對抗病毒和細菌。IgA類B細胞主要存在于咽喉和腸的粘膜表面。IgE類細胞和抗體可對抗腸道蛔蟲和其他寄生蟲。一些B細胞維持在IgM類。B細胞的類型以它生成的Y形抗體 “柄部”的類型為特征；當抗體與入侵物結合時，這一柄部或稱效應器就會動員免疫系統(tǒng)其他元件。例如炎癥物質。

長期以來人們認為將B細胞轉變?yōu)樘厥獾念愋褪怯捎谝淮涡孕盘柺录慕Y果?！霸撚^點認為是生成這轉變的信號不會持續(xù)存在于B記憶細胞中，”文章的第一作者、McHeyzer-Williams實驗室研究生Nathaniel Wang說。

檢驗假說

在這項研究中，Nathaniel Wang、McHeyzer-Williams及同事們設法檢驗了這一假說的真實性。例如他們知道當T細胞引起幼稚B細胞轉變?yōu)?/SPAN>IgG2a類B細胞時（一種有力的抗病毒種類），B細胞誘導生成了一種稱為T-bet的特殊蛋白。為了闡明T-bet的作用，研究人員構建出了B細胞缺乏這一蛋白的轉基因小鼠。

他們發(fā)現(xiàn)缺失T-bet會使得小鼠B細胞不能轉變?yōu)?/SPAN>IgG2a類，即便被給予所有正常的刺激，也只能或甚至高水平其他的IgG類型。更令人驚訝的是，在現(xiàn)有的IgG2a記憶B細胞中突然抑制T-bet水平會導致細胞失去對新感染的應答能力。事實上，大多數(shù)喪失T-bet的記憶B細胞在數(shù)日之內便再也不能檢測到。

“T-bet原來是在B細胞中維持IgG2a類的關鍵性分子，如果在IgG2a記憶細胞中停止生成T-bet，細胞會出現(xiàn)功能失調并死亡，”Nathaniel Wang說。

這一研究結果表明T-bet在IgG2a記憶細胞中發(fā)揮著非常重要的、不間斷的作用，這提示在其他類型的記憶B細胞中可能有其他的蛋白發(fā)揮了類似的作用。Nathaniel Wang因此將研究轉向了IgA類的記憶B細胞，利用一系列相似的實驗，證實這些記憶B細胞依賴于轉錄因子RORα?！熬拖?/SPAN>T-bet對于IgG2a記憶細胞一樣，RORα對于IgA記憶細胞也是必需的，”Nathaniel Wang說。

對科學醫(yī)學的重要意義

Nathaniel Wang、McHeyzer-Williams及同事們現(xiàn)在正在尋找維持其他記憶B細胞健康及類型的其他蛋白。盡管研究明確了記憶細胞的作用機制?！叭欢钡浆F(xiàn)在我們還沒真正獲得關于這些細胞發(fā)育和維持的可靠的基本概念，”McHeyzer-Williams說。

這些研究結果明顯對于醫(yī)學也具有重要影響。在B細胞接觸到微生物蛋白的同時通過提供一種特殊的種類執(zhí)行蛋白，疫苗可以誘導偏重于理想抗體類型的長期免疫?！叭绻阏谠O計針對某種病毒的疫苗，例如你想獲得大量的IgG2a和IgA記憶細胞。因此目標就會是設計出一種疫苗的化學佐劑驅動B細胞向這些類型轉變，”McHeyzer-Williams說。

與此相似，抑制這些例如T-bet的種類執(zhí)行信號可以有效地減少或消除某些類別的記憶B細胞。“一些自身免疫性疾病、過敏和淋巴瘤是由于某種特定類型的B細胞驅動所致，例如過敏中的IgE細胞。相比于現(xiàn)有的治療，例如類固醇抑制了大部分免疫系統(tǒng)，能夠靶向這類細胞具有明顯的優(yōu)勢，”McHeyzer-Williams說。