近日來(lái)自冷泉港實(shí)驗(yàn)室和紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心的科學(xué)家們收集了強(qiáng)有力的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)在大量癌癥類(lèi)型中常見(jiàn)的大范圍染色體缺失區(qū)域包含了多個(gè)功能上相關(guān)的抑癌基因，這些基因缺失賦予了腫瘤生存優(yōu)勢(shì)，這一研究向癌癥“兩次擊中理論”提出了挑戰(zhàn)。

來(lái)自紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心的Scott W. Lowe教授和冷泉港實(shí)驗(yàn)室的Michael Wigler教授共同領(lǐng)導(dǎo)了這一研究。相關(guān)論文發(fā)布在5月7日的《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上。

在新文章中，研究人員在人類(lèi)癌癥小鼠模型中密切關(guān)注了8號(hào)染色體短臂上一段大的缺失稱(chēng)為拷貝數(shù)改變（CAN），確證這一區(qū)域存在大量正常情況下抑制腫瘤形成的基因，并證實(shí)它們并非單獨(dú)行動(dòng)，而是協(xié)同作用抑制了腫瘤。這一8號(hào)染色體短臂缺失常見(jiàn)于人類(lèi)肝癌和其他的上皮癌包括乳腺癌、結(jié)腸癌和肺癌中。

他們對(duì)于CNAs中關(guān)聯(lián)腫瘤抑制子與腫瘤存活優(yōu)勢(shì)的假設(shè)，如果在研究中得到確證，將大大改變自上世紀(jì)70年代起經(jīng)歷了檢驗(yàn)的一個(gè)流行理論——“兩次擊中”假說(shuō)。這一假說(shuō)曾幫助解釋了一些癌基因的行為。

所有癌癥均是由于平衡細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞異常生長(zhǎng)的癌基因發(fā)生突變，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控所致。一些癌癥是由于單次遺傳“擊中”所致。舉例說(shuō)來(lái)如首個(gè)發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)癌基因RAS發(fā)生單個(gè)點(diǎn)突變，可導(dǎo)致生成驅(qū)動(dòng)細(xì)胞繞過(guò)生長(zhǎng)檢查點(diǎn)的異常蛋白。

兩次擊中假說(shuō)的提出是用于解釋一種稱(chēng)為視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的兒童眼部癌癥。患有這一遺傳性疾病的兒童早期發(fā)病通常雙眼受累，而非遺傳性的或散發(fā)性的患病兒童通常發(fā)病較晚，一只眼睛受累。研究證實(shí)這一遺傳性疾病是由于一種稱(chēng)為RB1的單基因隱性突變所致，然而剩余的正常拷貝基因必定會(huì)缺失以確保疾病進(jìn)程開(kāi)始。（我們的大部分基因都有兩個(gè)拷貝，分別遺傳自父母）。散發(fā)的、非遺傳性的疾病需要RB1基因兩次擊中，一次是包含這一基因的大范圍區(qū)域的缺失。

“這種兩次擊中模型精辟地解釋了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤和其他一些癌癥，也被用于解釋癌癥中所有大范圍染色體區(qū)域缺失的事件和時(shí)間，”冷泉港實(shí)驗(yàn)室遺傳學(xué)家Scott Powers副教授說(shuō)。

Powers 說(shuō)：“然而由于多種原因許多大范圍缺失事件用這一理論無(wú)法得到解釋。最重要的是，缺失的區(qū)域通常似乎并沒(méi)有包含像RB1一樣具有構(gòu)成首次擊中的點(diǎn)突變的‘驅(qū)動(dòng)’腫瘤抑制基因?！?/SPAN>Lowe實(shí)驗(yàn)室利用常見(jiàn)的8號(hào)染色體短臂缺失在肝癌小鼠模型中探討了有可能發(fā)生的事件。具體來(lái)說(shuō)，他們提出了一個(gè)癌癥經(jīng)典問(wèn)題：8號(hào)染色體短臂缺失為腫瘤提供了什么選擇性的利益？

換句話(huà)說(shuō)，當(dāng)發(fā)生8號(hào)染色體短臂缺失時(shí)，是如何輔助腫瘤形成的？受累癌癥細(xì)胞獲得了什么新的優(yōu)勢(shì)？

研究發(fā)現(xiàn)在8號(hào)染色體短臂以及8號(hào)染色體鄰近區(qū)域的多種基因協(xié)同作用抑制了腫瘤形成。他們利用RNA干擾技術(shù)證實(shí)共同抑制這些關(guān)聯(lián)的基因組可以協(xié)同促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

“這些研究結(jié)果提出了這種可能性，即大型基因組損害是通過(guò)影響機(jī)會(huì)性集合關(guān)聯(lián)基因而非破壞單個(gè)固有基因而發(fā)揮作用，”癌癥遺傳學(xué)先驅(qū)、冷泉港實(shí)驗(yàn)室教授Michael Wigler說(shuō)。

“事實(shí)上，8號(hào)染色體短臂區(qū)域的基因協(xié)同抑制了腫瘤形成，表明多基因的共同丟失有可能造成了意外的脆弱點(diǎn)，而這一點(diǎn)在單基因研究通常不容易被發(fā)現(xiàn)，”Lowe說(shuō)。