Cell重要發(fā)現：癌變的“推手”

日期：2012-05-28 09:06:21

美國德州大學MD安德森癌癥中心的研究人員近日發(fā)現一個在癌癥形成和糖代謝中起重要作用的因子Skp2。相關研究論文發(fā)布在5月25日的《細胞》（Cell）雜志上。

領導這一研究的是德州大學MD安德森癌癥中心的華裔科學家Hui-Kuan Lin博士,他早年畢業(yè)于臺灣大學，主要從事腫瘤研究，曾在癌蛋白研究方面獲得了許多重要的成果。

Skp2是Fbox蛋白家族成員之一，也是泛素蛋白連接酶E3的一種。過去的研究表明Skp2的主要功能是結合并用泛素（ubiquitin）分子標記其他蛋白介導蛋白質降解。在新文章中，研究人員發(fā)現Skp2激活了Akt激酶。在乳腺癌中一連串的分子事件促進了赫賽?。?/SPAN>Herceptin）耐藥并激活了葡萄糖代謝（糖酵解）。

“我們發(fā)現了Skp2 E3連接酶的一個新功能，其在癌癥形成和糖酵解信號通路中發(fā)揮了至關重要的作用，”MD安德森癌癥中心分子和細胞腫瘤學系副教授Hui-Kuan Lin說。

Lin說：“這對于了解和解決乳腺癌的赫賽汀耐藥具有潛在的重要意義。其在糖代謝中的效應對于包括前列腺癌在內的其他實體瘤也具有重要影響，因為這些腫瘤極其地依賴糖酵解?！?/SPAN>

該研究小組還發(fā)現Skp2過表達與乳腺癌患者的不良預后以及癌癥擴散相關。

Lin和同事們正在研究有可能被開發(fā)用于治療的潛在Skp2抑制劑。

關于Akt激活的基本發(fā)現

Akt激酶可將生長因子的信號從細胞外傳遞至細胞內。它調控了細胞的增殖和存活、代謝和腫瘤形成。為了完成任務，無論是正常或是致癌信號都要求Akt必須從胞質溶膠中移動到質膜上。Lin和同事在過去的研究中證實在此過程中，Akt發(fā)生了泛素化——將泛素分子附著到K63連接多聚泛素鏈上。

早期發(fā)現Akt與胰島素樣生長因子受體(IGF-1)和一種不同的E3連接酶相關?！靶卵芯堪l(fā)現表皮生長因子受體也能夠泛素化Akt，且它們是通過Skp2 E3連接酶發(fā)揮作用的，這是一個相當意外的發(fā)現，”Lin說。

Lin認為發(fā)現了兩條泛素化作用的途徑意味著有可能還有更多。

調控癌癥的能量發(fā)動機

腫瘤細胞的發(fā)展主要依賴于葡萄糖加工生成能量，促進其生長和興盛。它們提高葡萄糖攝取和糖酵解，這一過程不需要氧且在細胞胞質溶膠中發(fā)生。非癌細胞的細胞則更多地依賴于細胞線粒體中的脂肪酸和其他營養(yǎng)物質的需氧代謝。這種差異被稱之為Warburg效應。

在一系列的實驗中，研究人員阻斷了Skp2的表達由此發(fā)現：乳腺癌細胞系中的葡萄糖攝取和糖酵解受到了抑制；在HER2表達乳腺癌小鼠模型中腫瘤體積變小和糖攝取減少；葡萄糖轉運體Glut1表達急劇下降。當用表皮生長因子信號誘導時，Skp2細胞生成了更多的Glut1。Akt可激活Glut1。在遺傳工程操作形成乳腺癌并發(fā)生轉移的小鼠中Akt激活、Glut1表達和腫瘤生長下降，生存期延長。

研究小組分析了213例接受改良性根治性乳房切除術（Modified Radical Mastectomy）但未接受化療或放療的乳腺癌。其中，80個是HER2陽性。在這些腫瘤中Skp2表達與如下相關：例如癌癥分期、原發(fā)性腫瘤狀況和淋巴結轉移等不良預后因素；促進激活了Akt。預后因素多變量分析結果揭示Skp2過表達是一個影響HER2陽性乳腺癌患者無轉移生存的重要因素。在HER2陰性患者中Skp2表達無預后作用。

HER2陽性乳腺癌患者可以形成赫賽汀治療耐受，研究人員指出一些在治療初始就遇到了這一問題。敲除Skp2和使癌細胞對赫賽汀更加敏感，抑制癌癥增殖。在另一個小鼠模型中，赫賽汀抑制了腫瘤生長卻沒有縮小腫瘤。結合Skp2抑制，在22天內赫賽汀治療使得腫瘤幾乎接近消失。當科學家們在Skp2沉默的癌細胞中過表達Akt時，這種敏感性被阻斷。