來自哈佛大學(xué)，霍德華休斯HHMI研究院的Kevin Eggan教授師承Rudolf Jaenisch，是干細(xì)胞研究領(lǐng)域近年來迅速崛起的科學(xué)家之一，其研究組獲得多項重要的研究成果，比如轉(zhuǎn)分化，比如人體細(xì)胞克隆，比如核移植技術(shù)改進等等。

近期他與另外兩位科學(xué)家發(fā)表了題為“Directed Differentiation of Pluripotent Stem Cells”的快照文章，概況了將多能干細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為50種細(xì)胞類型的方法，其中包括每個胚層的培養(yǎng)條件和需要的關(guān)鍵生長因子，這份指南性文章將能幫助干細(xì)胞研究領(lǐng)域的研究人縮短摸索條件的時間，無疑頗具收藏性。

iPS細(xì)胞的出現(xiàn)

在很長的一段時間，科學(xué)家們都認(rèn)為一旦細(xì)胞發(fā)生分化，它就永遠(yuǎn)無法恢復(fù)其全能性。他們猜想必定是由于大量基因以細(xì)胞類型特異性的方式開啟和關(guān)閉，由此決定了干細(xì)胞的特性。直至2006年，來自日本京都大學(xué)的高橋和敏(Kazutoshi Takahashi)和山中伸彌（Shinya Yamanaka）證明情況并非如此。他們將小鼠皮膚細(xì)胞——具體地說，是成纖維細(xì)胞——轉(zhuǎn)變?yōu)榱烁杉?xì)胞。這就是第一批的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)。

經(jīng)過這些年的發(fā)展，研究證明采用不同的技術(shù)，可以將體細(xì)胞誘導(dǎo)成iPS細(xì)胞，不過這些方法都存在一些問題，兩個主要關(guān)注的問題就是基因的致癌性，以及介導(dǎo)這些基因的病毒載體的應(yīng)用。

山中伸彌和其他研究小組利用生成iPS細(xì)胞的一個基因c-Myc就是一種致癌基因。iPS細(xì)胞生成的，體內(nèi)具有高水平c-Myc蛋白的小鼠頻繁地形成了腫瘤，部分原因可能就是c-Myc不僅能促使生成干細(xì)胞，也能促成癌性生長。因為干細(xì)胞和癌細(xì)胞具有相似性，干細(xì)胞癌變的可能性成為了科學(xué)家們關(guān)注的焦點。

之后一些團隊通過開發(fā)非病毒技術(shù)來繞開這一問題，但是與病毒相似，質(zhì)粒也可能插入到基因組的錯誤位置，意外激活癌細(xì)胞。因此又有研究人員采用非整合載體或質(zhì)粒將干細(xì)胞基因?qū)氲郊?xì)胞，一旦細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗄苄约?xì)胞就將這些載體或質(zhì)粒清除。這一改變減少了插入核酸或質(zhì)粒造成的風(fēng)險。

繞過iPS細(xì)胞直接分化

直接轉(zhuǎn)分化是近年來發(fā)展出的新技術(shù)，這種技術(shù)能繞過干細(xì)胞中間階段，直接將某一種成體終末分化細(xì)胞特定轉(zhuǎn)化為其他種類的終末分化細(xì)胞，在這個過程中細(xì)胞的狀態(tài)和功能也隨之發(fā)生改變。目前科學(xué)家們已利用轉(zhuǎn)分化技術(shù)已成功地誘導(dǎo)成體細(xì)胞重編程生成了血細(xì)胞、心肌細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞等。

最早就是Eggan教授將一個患有肌萎縮性側(cè)索硬化（ALS）的82歲老婦的皮膚細(xì)胞重新編程，得到了神經(jīng)元。這項研究引發(fā)了不少爭議，因為研究人員不知道這樣得到的細(xì)胞與真正神經(jīng)細(xì)胞是否存在區(qū)別，不過這樣做的好吃也很明顯——通常從一個病人身上只能制造出三株以下的iPSC細(xì)胞，如果某一株編程不成功，就會前功盡棄。但使用直接轉(zhuǎn)分化技術(shù)，可以同時將許多皮膚細(xì)胞轉(zhuǎn)化成神經(jīng)元。

之后Eggan教授又將小鼠和人類的成纖維細(xì)胞誘變成誘導(dǎo)型運動神經(jīng)元(induced motor neurons，iMNs)，這種細(xì)胞具有形態(tài)學(xué)，基因表達特征，而且具有電生理，突觸功能，能與胚胎來源的運動神經(jīng)元一樣的對刺激產(chǎn)生反應(yīng)。

自此轉(zhuǎn)分化研究就熱火朝天的開展了起來，2010年科學(xué)家們實現(xiàn)了將人類胚胎及新生兒的皮膚纖維細(xì)胞成功地誘導(dǎo)為功能性神經(jīng)細(xì)胞；來自于意大利米蘭圣拉斐爾科研所的研究人員對老鼠皮膚細(xì)胞和人類皮膚細(xì)胞進行基因重組，將其變成了能制造多巴胺的特定神經(jīng)元；還有研究人員通過人成纖維細(xì)胞中miR-9/9* 和miR-124的表達誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)變成了神經(jīng)元。

2011年國內(nèi)的科學(xué)家利用直接轉(zhuǎn)分化的方法將從小鼠尾部獲取的成纖維細(xì)胞重編程生成了成熟的肝細(xì)胞樣細(xì)胞（hepatocyte-like cells，iHep）。這一研究首次證明了肝臟以外的體細(xì)胞可以被誘導(dǎo)直接轉(zhuǎn)化為肝臟細(xì)胞，為將來從病人自身體細(xì)胞誘導(dǎo)獲得肝臟細(xì)胞進行移植的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。之后還有科學(xué)家完成將終末分化肝細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成功能性神經(jīng)元的轉(zhuǎn)分化。

這些成果好似變魔術(shù)一樣，十分有趣，而且相信這些轉(zhuǎn)分化研究的最新進展都有助于未來干細(xì)胞的進一步深入分析，以及相關(guān)臨床醫(yī)學(xué)的應(yīng)用。