通常認為，“癌癥是一種基于細胞異常增殖的疾病”，然而，這一理論越來越無法解釋在胚胎發(fā)育期間觀察到的很多現象。兩位長期致力于癌癥機理研究的學者最新的研究發(fā)現是，無論正常發(fā)育抑或致癌作用，都是在生物組織的層面上發(fā)生的。從細胞中心觀到組織中心觀的這個視角變化，將有助于揭示—— 誰是癌癥真正的“肇事者”

 

學術界一般認為，癌癥是起因于DNA突變和惡性細胞。然而，如果增殖是細胞的默認狀態(tài)，如果有一種截然不同的致癌機制理論正在悄然興起，你會作何感想呢？讓我們來聽一聽執(zhí)教于美國塔夫茨大學醫(yī)學院解剖和細胞生物學系的卡羅爾斯·索南夏因和安娜·索托的研究心得吧。

 

如何回答這個問題——正常細胞到底受了什么“刺激”才異常增殖的？

 

對知識的追求永遠是一場事先未經踏勘的歷險，它多半是在已知與未知間的朦朧狀態(tài)下完成的。因此，在對重大理念的探索中沒有穩(wěn)操勝券的方法。

 

我們探索致癌作用新理論的曲折之路，始于40年前卡羅爾斯·索南夏因被要求回答一個“直截了當”的問題之際：卵巢雌酮是如何“刺激”它們在子宮、陰道、乳腺、垂體腺和其他器官中的靶細胞增殖的。對他來說，顯而易見的第一步是建立對雌酮敏感的細胞系——這是第一次將設想付諸實驗。

 

正是這一里程碑式的收獲，激勵著安娜·索托加入了實驗室，因為這個細胞系可望成為探究雌酮如何調節(jié)基因表達的有效工具，這在當時是一個頗受關注的課題。然而，細胞系自相矛盾的行為令我們感到困惑：以動物為例，這些細胞只有在用雌酮為動物治病時才會增殖，而一旦放在細胞培養(yǎng)器皿中進行試驗，它們不管有沒有雌酮都會增殖。

 

按照上世紀60年代盛行的理論，取自多細胞有機物的細胞，如果被置于細胞培養(yǎng)器皿中就會處于一種靜止狀態(tài)，即使營養(yǎng)物達到最佳濃度也不會促使其增殖。它們只有在受到信號——生長因子——誘導時才會增殖。

 

然而微生物學家還知道，細菌、變形蟲和酵母等單細胞有機物是不需要信號的，只要遇到營養(yǎng)物就會迅速增殖。因此，這些有機物的默認狀態(tài)就是增殖，由此形成了一個從進化角度來看合乎情理的觀念。歸根到底，有機物除此之外還會以什么方式來增殖呢？

 

無論單細胞抑或多細胞，其真核細胞的周期組分在本質上是相似的。那么，是否可以根據這一事實對這些細胞的默認狀態(tài)作出教科書式的詮釋呢？我們在詳盡檢索文獻后找到的數據或理論，都沒有對它們的默認狀態(tài)隨著多細胞有機物的披露而發(fā)生的根本變化作出解釋。這就促使我們去搜索能解釋雌酮在體內和體外的結果相互沖突的動因。

 

我們在血清中找到了抑制被雌酮當作靶標的細胞的增殖動因?？磥恚仆皇侵泻脱宓囊种菩Ч?。由于細胞培養(yǎng)器皿中并不存在血清，因而雌酮是不起什么作用的。

 

事實果真如此嗎——當時我們像其他人那樣認為，癌癥是一個細胞增殖的問題。

 

在我們的研究成果發(fā)表后若干年，有人得出結論稱：胚胎干細胞的默認狀態(tài)就是增殖，淋巴細胞的生殖靜止是經過了誘導而并非固有的。簡而言之，多細胞有機物逐漸形成了調整細胞增殖的方式：它們時刻作好增殖的準備，卻因受到其他細胞及其所在組織的影響而無從實現。

 

我們在閱讀進化生物學家列奧·布斯影響卓著的《個性的進化》（1987年）一書后提出，游走性是單細胞和多細胞有機物的默認狀態(tài)。動物的細胞是會活動的，從它們的出生部位不斷涌向死亡部位，而有些類型的細胞活動性要自由得多，例如血液中的細胞。

 

在積累了20余年的研究經驗后，我們走上了令人愉快的歷險之路，那就是撰寫一本有關控制細胞增殖和癌癥的專著。當時我們像其他人那樣認為，癌癥是一個細胞增殖的問題，由此推斷對細胞增殖控制的深入洞悉將會揭開致癌作用機制的奧秘。

 

然而，19世紀末曾有過另外一種觀點，它把癌癥解釋成一種基于組織的疾病，跟胚胎發(fā)育背離正道的狀況很相似。直到1914年德國生物學家特奧多爾·博韋利才提出：癌癥是一種基于細胞的疾病。

 

這種以細胞為中心、如今有體細胞突變理論（SMT）之稱的看法，隨著分子生物學革命大行其道而愈益占據主導地位，形成了生物學上一切現象必須從分子水平上去解釋這個以基因為中心的觀念。

 

通過這一歷史回顧，我們不得不對各種無法用基于細胞的觀點來解釋的實驗作了重新闡述，其中有些實驗證明：癌細胞被置于器官（即提取細胞的源頭）的健康組織（例如將肝癌細胞植入正常的肝，或是將胚胎癌細胞植入胚泡）時即可恢復正常。還有一個例子顯示：正常細胞被植入錯誤的部位——例如將胚胎細胞植入睪丸——時是如何變得異常的。

 

一個未說完的故事——新的理論需要實驗來直接驗證，但其技術難度在目前尚無法逾越。

 

我們闡述這些實驗的目的，是為了確認器官的正常結構是靠組織互動來維持的——與決定胚胎基本形態(tài)或形態(tài)發(fā)生的結構相類似。為了反映從細胞中心觀到組織中心觀的這個視角變化，我們給自己的著述（1999年）冠以《細胞社會》之名。書中提出和闡述了致癌作用的所謂組織結構場理論，還設計了旨在對它加以測試的實驗。

 

在這些實驗中，有一項是讓小鼠乳腺的供養(yǎng)組織或基質單獨暴露于致癌物質。一旦兩個組織重新結合，就足以誘導未暴露的正常上皮細胞發(fā)生癌變。

 

相反，將提取自小鼠乳腺癌基質的上皮細胞植入正常的腺基質，結果便形成了正常的上皮組織。這些實驗揭示了癌癥的可逆轉性，表明組織互動研究除了有助于理解癌癥外，還能進一步探明它的逆轉性。

 

與體細胞突變理論相比，我們的理論更能吻合下述事實：在胚胎發(fā)育期間觀察到的絕大部分現象，很少是通過一味著眼于細胞水平的研究來給出解釋的。無論正常發(fā)育抑或致癌作用，都是在生物組織的層面上發(fā)生的。

 

另一方面，細胞中心論則越來越無法適應層出不窮、相互沖突的數據及其關鍵性前提。至于直接驗證致癌作用的主要理論，進而最終夯實癌癥的所謂“生成”細胞實際上是真正的“肇事者”這一理念，其技術難度在目前尚無法逾越。所以，我們留下的是一個未說完的故事。重大發(fā)現的影響力是無法預言的，也取決于眾多無法估量的因素，但通過對悖論的認定，依然能精準地預測科學技術的突破口。