對于所有多次分裂的細(xì)胞來說，維持染色體兩端端粒（telomere）的長度是至關(guān)重要的。一種稱作端粒酶（telomerase）的酶可使兩端得以延長，以抵消每次染色體拷貝所發(fā)生染色體縮短。端粒酶是細(xì)胞生存的必要條件，端粒酶功能喪失可導(dǎo)致干細(xì)胞自我更新障礙，從而引起諸如先天性角化不良、再生障礙性貧血和肺纖維化等早衰疾病。與之相反，在許多的癌癥中端粒酶活性則顯著增高，有可能是癌細(xì)胞維持其端粒長度所需。

在新一期（6月22日）的《科學(xué)》（Science）雜志上，來自德國馬普免疫表觀遺產(chǎn)學(xué)研究所的Hoffmeyer等人證實一種已知在發(fā)育、干細(xì)胞更新和癌癥中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞信號通路——經(jīng)典Wnt信號參與調(diào)控了端粒酶的表達(dá)。

在動物細(xì)胞中經(jīng)典Wnt信號通路的激活發(fā)生在分泌型蛋白Wnt結(jié)合在細(xì)胞膜上的frizzled受體上時。Frizzled通過糖原合成酶激酶3β(GSK3β)發(fā)送信號，使得包含腺瘤性結(jié)腸息肉?。?/SPAN>APC）蛋白和Axin蛋白的破壞復(fù)合體（destruction complex）失活。這穩(wěn)定了β-catenin蛋白，使其能夠易位到細(xì)胞核中，與特異性DNA結(jié)合蛋白一同激活一組確定的基因轉(zhuǎn)錄。過去有研究表明Wnt信號激活了端粒酶，Wnt信號重要調(diào)控因子APC和GSK3的突變也會提高端粒酶的活性。在這篇新文章中，Hoffmeyer等進(jìn)一步分析該信號是通過哪種Wnt信號來激活端粒酶的。

端粒酶是一種特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶；端粒酶催化亞單位（TERT）利用RNA元件（TR）作為模板在染色體末端合成端粒重復(fù)序列。作者們發(fā)現(xiàn)在β-catenin 缺陷小鼠胚胎干細(xì)胞和成人干細(xì)胞中TERT轉(zhuǎn)錄顯著下降。通過表達(dá)組成性穩(wěn)定形式的β-catenin，Hoffmeyer等證實體外β-catenin的表達(dá)顯著提高了TERT的轉(zhuǎn)錄。這一效應(yīng)是直接的，通過報告子分析和染色質(zhì)免疫沉淀法證實β-catenin結(jié)合到了TERT啟動子上。這不同于β-catenin間接激活TERT轉(zhuǎn)錄，是通過β-catenin調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子c-Myc轉(zhuǎn)錄，然后c-Myc再直接控制TERT的轉(zhuǎn)錄。此外， 作者們證實Klf4而非通常猜測的β-catenin DNA結(jié)合伴侶蛋白TCF1-4，與β-catenin協(xié)同誘導(dǎo)了TERT表達(dá)。這將一個新的旋動開關(guān)置入到了Wnt信號通路調(diào)控中。Klf4，與β-catenin相似，是干細(xì)胞命運(yùn)的一個重要的調(diào)控因子；它也是誘導(dǎo)iPS細(xì)胞多能狀態(tài)的四個重要因子之一。

由于端粒酶表達(dá)的重要性，調(diào)控TERT的信號通路被廣泛地開展研究。值得注意的是，許多不同的轉(zhuǎn)錄因子包括c-Myc、Sp1、活化T 細(xì)胞核因子（nuclear factor of activated T cells, NFAT）、活化蛋白2B、細(xì)胞核因子κB (NF-κB)、Myb、活化轉(zhuǎn)錄因子、核因子1（NF1）和雌激素受體（ER）都可結(jié)合到330bp的小TERT啟動子上調(diào)控轉(zhuǎn)錄。此外，許多的負(fù)調(diào)控因子也結(jié)合到了TERT啟動子上，其中包括CTCF、延伸因子EF- 2、 p53、Ets、Mad1、Men1和 Wt1。再將β-catenin 和Klf4添加到結(jié)合TERT啟動子的大量調(diào)控因子中，就如同在一場晚宴的擁擠的餐桌中又加入了一位以上的賓客。

為什么一個被認(rèn)為在許多人類細(xì)胞中不表達(dá)的基因需要如此多的調(diào)控因子？表達(dá)的端粒酶量對于那些需要它的細(xì)胞一定是相當(dāng)重要的，因為遺傳學(xué)表明端粒酶RNA元件或是TERT量減少一半就可以導(dǎo)致人類破壞性的退行性疾病。如果不同的細(xì)胞類型利用了不同的轉(zhuǎn)錄因子來對特異的生長信號做出反應(yīng)，精細(xì)地微調(diào)端粒酶表達(dá)以建立端粒長度平衡，那么也許餐桌并沒有看起來的那樣擁擠。

鑒于Wnt信號在干細(xì)胞自我更新中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，并且TERT也是干細(xì)胞長期生長的必要條件，認(rèn)為Wnt調(diào)控了TERT是有道理的。TERT調(diào)控似乎需要不止一種而是兩種重要轉(zhuǎn)錄因子以確保不至于太多，使得癌細(xì)胞生長；也不會太少而導(dǎo)致干細(xì)胞衰竭。Hoffmeyer等人的研究發(fā)現(xiàn)β-catenin 和 Klf4均為激活TERT表達(dá)的必要條件，這就將馬（Wnt）放在了車（TERT）之前，從而提供了連接端粒酶水平與自我更新的一個基礎(chǔ)。