一種新藥物組合通過提高一種有前景的新基因靶向治療的效力為患有神經(jīng)母細(xì)胞瘤（最致命性形式的一種兒童癌癥）的兒童帶來了希望。

倫敦癌癥研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)了一條克服癌細(xì)胞對crizotinib藥物耐受的新途徑，近期在癌癥患兒的首個(gè)試驗(yàn)中取得了積極的早期結(jié)果。

目前，Crizotinib已獲得美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)用于成人癌癥，然而早期的經(jīng)歷表明藥物靶向的ALK基因形成了另外的突變，最終導(dǎo)致了對治療停止反應(yīng)。

這項(xiàng)研究由癌癥研究所、達(dá)納法伯癌癥研究所和波士頓兒童醫(yī)院等機(jī)構(gòu)協(xié)作完成，相關(guān)論文發(fā)表在7月10日的《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上。該研究獲得了來自神經(jīng)母細(xì)胞瘤協(xié)會、英國癌癥研究、Sparks、兒童醫(yī)學(xué)研究慈善機(jī)構(gòu)和Rooney基金會等多來源的資金資助。

在這篇文章中，科學(xué)家們詳述了聯(lián)合crizotinib和二類藥物mTOR抑制劑摧毀癌細(xì)胞耐受的新策略。

科學(xué)家們在首次揭示了ALK致癌基因在驅(qū)動神經(jīng)母細(xì)胞瘤中所起作用后確定了這一策略。神經(jīng)母細(xì)胞瘤約占英國兒童癌癥死亡比例的15%。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是發(fā)育神經(jīng)系統(tǒng)癌癥，新藥物組合為常規(guī)化療難于治療的侵襲性形式的疾病所急需。

文章的資深作者、癌癥研究所神經(jīng)母細(xì)胞瘤藥物開發(fā)負(fù)責(zé)人和皇家馬斯登NHS信托基金名譽(yù)顧問Louis Chesler博士說：“有了第一次的兒科臨床試驗(yàn)報(bào)告ALK驅(qū)動腫瘤患者對于crizotinib的重要反應(yīng)，我們一直在尋找大體上可以提高ALK抑制劑效力的新途徑。我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常有前景的方法克服神經(jīng)母細(xì)胞瘤的crizotinib耐受，即增加第二種稱為mTOR抑制劑的藥物。許多mTOR抑制劑已經(jīng)進(jìn)入成人臨床試驗(yàn)?！?/SPAN>

“我們希望我們的工作將通過提高crizotinib的效力使神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒受益。我們的研究也可能與因喪失與ALK激酶域中點(diǎn)突變形成相關(guān)的治療反應(yīng)，對crizotinib產(chǎn)生耐受的ALK驅(qū)動的肺癌和淋巴瘤成人患者具有相關(guān)性。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒中這些點(diǎn)突變實(shí)際上是我們在ALK中最常見到的原發(fā)性突細(xì)胞改變，因此我們希望我們對于兒科癌癥的研究工作在這種情況下會同樣幫助解開成人癌癥的耐藥機(jī)制。”

具有ALK突變的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者經(jīng)常具有MYCN基因改變，它與侵襲性神經(jīng)母細(xì)胞瘤形成密切相關(guān)，然而卻難以用藥物直接靶向。

因此，該研究小組開始著手研究常見ALK突變ALKF1174與MYCN突變是如何相互作用驅(qū)動神經(jīng)母細(xì)胞瘤發(fā)病的，并試圖找到一條途徑克服對crizotinib的耐受。

他們發(fā)現(xiàn)ALKF1174L突變和MYCN基因變異通過開啟PI3K/AKT/mTOR信號通路，引起了更具侵襲性的、crizotinib耐受的神經(jīng)母細(xì)胞瘤。這一信號與神經(jīng)母細(xì)胞瘤和許多成人癌癥類型相關(guān)，已被作為成人癌癥藥物開發(fā)關(guān)注的焦點(diǎn)。

研究小組發(fā)現(xiàn)聯(lián)合mTOR抑制劑和crizotinib可以通過同時(shí)抑制MYCN 和ALK阻止神經(jīng)母細(xì)胞瘤生長，克服了這些腫瘤對于crizotinib單一治療的耐受。以及提供了一個(gè)克服一般情況下crizotinib耐受的策略，這一工作突現(xiàn)了一種有可能對于確診攜帶兩種遺傳改變的侵襲性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者有效的一種治療策略。