近日來(lái)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所的研究人員在新研究中證實(shí)N-甲基嘌呤DNA糖基化酶（MPG）抑制了p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯，并與p53協(xié)同作用確定了對(duì)烷化劑（alkylating agents）的敏感性。相關(guān)論文發(fā)表在7月17日的《細(xì)胞研究》（Cell Research）雜志上。

國(guó)際著名細(xì)胞生物學(xué)家、遺傳學(xué)家賀福初院士和軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所張令強(qiáng)教授是這篇論文的共同通訊作者。賀福初院士主要從事基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與生物信息學(xué)研究。張令強(qiáng)教授目前的主要方向?yàn)榉核剡B接酶的功能及調(diào)控機(jī)制，DNA損傷反應(yīng)與修復(fù)的分子機(jī)制，以及肝臟重要蛋白質(zhì)相互作用功能研究等。

由于正常的細(xì)胞代謝和受到環(huán)境因素的攻擊活細(xì)胞不斷地遭受損害。因此，細(xì)胞不斷地面臨著痛苦的選擇：修復(fù)并存活或是死亡。這一決定過(guò)程的缺陷可以導(dǎo)致癌癥。腫瘤抑制因子p53充當(dāng)著“交通警察”來(lái)決定細(xì)胞的命運(yùn)。人們普遍認(rèn)為p53作為一種序列特異性的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)各種壓力信號(hào)做出應(yīng)答的細(xì)胞周期進(jìn)程、凋亡與DNA修復(fù)中起至關(guān)重要的作用。在沒(méi)有壓力的情況下，由于快速的蛋白酶體降解p53維持在極低的水平。然而在壓力條件下p53則是穩(wěn)定且不受抑制的。

為了尋找新的p53調(diào)控子，在過(guò)去的研究中課題組采用高密度蛋白質(zhì)芯片篩查了新的潛在的p53互作蛋白。其中發(fā)現(xiàn)的N-甲基嘌呤DNA糖基化酶（MPG）是堿基切除修復(fù)（BER）信號(hào)中首個(gè)確定的酶。

在這篇新文章中，研究人員證實(shí)MPG末端是p53結(jié)合和調(diào)控的充足及必要條件。MPG特異性地抑制了p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯而非凋亡。在對(duì)烷基化損害的應(yīng)答中，p53野生型腫瘤細(xì)胞中的MPG與p53分離，導(dǎo)致p53釋放和細(xì)胞周期阻滯允許其修復(fù)損傷堿基。由此在某些腫瘤細(xì)胞中，高水平和MPG聯(lián)合野生型p53導(dǎo)致了對(duì)烷化劑不明感。相反，在p53突變細(xì)胞中，無(wú)嘌呤無(wú)嘧啶（AP）位點(diǎn)低效修復(fù)，烷化劑殺傷性效應(yīng)高于野生型p53細(xì)胞。因此，MPG協(xié)調(diào)其糖基化酶和非糖基化酶模塊參與了DNA的損傷修復(fù)。此外，p53的狀態(tài)協(xié)同MPG在決定癌癥對(duì)烷基化藥物的敏感性中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

新研究提供了首個(gè)直接的證據(jù)表明一個(gè)DNA修復(fù)酶發(fā)揮了p53選擇性調(diào)控子的作用，這一研究發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)癌癥治療中MPG和p53功能性聯(lián)系的新認(rèn)識(shí)。