淀粉樣蛋白沉積物常被視為垃圾——阻塞細胞的有毒廢物。在最新一期（7月20日）《細胞》（Cell）雜志的一篇論文中，研究人員證實至少有一種類型的淀粉樣蛋白在生理信號中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是康奈爾大學(xué)威爾醫(yī)學(xué)院前結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、現(xiàn)任職波士頓兒童醫(yī)院的吳浩（Hao Wu）教授和麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院細胞死亡專家Francis Chan。吳浩教授的主要研究方向是通過X射線晶體學(xué)手段，同時結(jié)合其他生物物理學(xué)和生物化學(xué)方法，研究細胞應(yīng)答外部信號導(dǎo)致的增殖或死亡過程，參與細胞內(nèi)信號通路的蛋白質(zhì)之間的相互作用。其在免疫學(xué)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細胞凋亡等綜合領(lǐng)域做出了出色的成績，是在美優(yōu)秀的女華人結(jié)構(gòu)生物學(xué)家。

在文章中，研究人員報告稱參與壞死性細胞死亡的蛋白激酶形成了淀粉樣蛋白纖維（amyloid fibrils）。在缺乏纖維形成的情況下，會導(dǎo)致壞死信號出現(xiàn)故障，表明這一結(jié)構(gòu)是該信號通路的一個關(guān)鍵特征。從而提出了一個尚未得到解答卻誘人的問題：壞死淀粉樣蛋白是否可能以某種方式與存在于阿爾茨海默氏癥中的β淀粉樣蛋白纖維發(fā)生了互作。

加州大學(xué)洛杉磯分校的David Teplow說：“本文首次證明了淀粉樣蛋白形成在哺乳動物細胞的正常細胞過程中起著多么重要的作用。”他稱贊了整個研究工作的完整性，“從物理化學(xué)的觀點角度每一個你可能想象得到的途徑。作者們表明這些東西是經(jīng)典的淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)。它是漂亮且令人印象深刻的工作?！?/SPAN>

在過去的幾年里，越來越多的證據(jù)表明淀粉樣蛋白可以提供多種生理功能，尤其是在酵母和細菌中。迄今為止，主要已知作用包括例如蛋白質(zhì)儲存、支架、細胞粘附和生物膜形成等結(jié)構(gòu)任務(wù)。但之前從未將淀粉樣蛋白與受控細胞死亡信號聯(lián)系到一起。

程序性細胞死亡可能是凋亡性的（apoptotic）或是壞死性的（necrotic）。受體相互作用蛋白激酶1和3 (RIP1和RIP3)充當著細胞命運調(diào)控的總開關(guān)。根據(jù)生理情況，這些蛋白質(zhì)可以調(diào)節(jié)細胞生存、凋亡或壞死。為了觸發(fā)壞死，RIP1和RIP3形成了一種稱之為“necrosome”的蛋白質(zhì)復(fù)合體。這些激酶隨后磷酸化并激活壞死信號通路中的下游蛋白。過去的研究證實RIP1和RIP3通過RIP同型結(jié)構(gòu)域(RIP homotypic interaction motif,. RHIM)彼此結(jié)合，但necrosome的性質(zhì)還尚未得到闡明。

為了檢測這一結(jié)構(gòu)，第一作者李繼希（Jixi Li，生物通音譯）在細胞培養(yǎng)物中共表達了標記人類RIP1和RIP3。令人驚訝地是，蛋白質(zhì)形成了非常大的復(fù)合物。李繼希和同事們利用電子顯微鏡、元二色光譜、傅立葉變換紅外光譜和固態(tài)核磁共振光譜等各種生物化學(xué)技術(shù)，證實了這些復(fù)合物就是淀粉樣蛋白纖維。這些纖維顯示出典型的淀粉樣蛋白形態(tài)特性。它們結(jié)合淀粉樣蛋白染料，例如硫代黃素T（hioflavin T）和剛果紅，具有高度穩(wěn)定性，只在嚴酷的化學(xué)條件下溶解。此外，RIP1/RIP3復(fù)合物可以在RIP激酶的單體溶液中促進快速聚合，此為淀粉樣蛋白的另一個特性。

結(jié)構(gòu)分析表明纖維包括了包埋的淀粉樣蛋白核心，外面被長的柔軟的延伸肽所包繞。RIP激酶結(jié)構(gòu)域被發(fā)現(xiàn)存在于這些延伸肽中，有可能保持了其球形形態(tài)和活性。為了確定淀粉樣蛋白形成區(qū)域，研究人員生成了來自每個蛋白質(zhì)RHIM結(jié)構(gòu)域的短肽。他們發(fā)現(xiàn)這些大小為19個氨基酸(RIP3)和31個氨基酸(RIP1)的片段仍然彼此結(jié)合。通過逐個突變這些核心域的殘基，作者們發(fā)現(xiàn)只有每個RHIM中心的6個或7個氨基酸突變才會破壞淀粉樣蛋白的形成。這證實淀粉樣蛋白核心非常的小。

作者們隨后檢測了功能。利用野生型RIP激酶轉(zhuǎn)染的人類細胞培養(yǎng)物在受到適當細胞死亡信號刺激時會經(jīng)受壞死。而與之相反，用淀粉樣蛋白缺陷RIP突變體轉(zhuǎn)染的細胞則能忽視死亡信號旺盛生長。同樣，用淀粉樣蛋白染料處理細胞培養(yǎng)物會抑制淀粉樣蛋白復(fù)合物形成，并阻止壞死。這些實驗表明淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)為恰當壞死信號所必需。有趣的是，這些不能形成淀粉樣蛋白的突變體也幾乎沒有激酶活性，表明淀粉樣蛋白的形成有助于開啟這些激酶。

基于這些發(fā)現(xiàn)，作者們提出了一種模式：在正常細胞情況下RIP單體長的無序的側(cè)翼序列掩藏了核心RHIM序列，阻止了蛋白質(zhì)相互作用形成淀粉樣蛋白。細胞死亡信號開啟這些激酶，使它們自發(fā)磷酸化。這些帶電荷的磷酸基團互相排斥，開放蛋白暴露出RHIM結(jié)構(gòu)域，RIP1和RIP3可以隨后彼此結(jié)合，進一步促進自身（auto-）和交叉（cross-）磷酸化，導(dǎo)致在前饋回路中更大程度的聚集。這種模式是有意義的，Teplow同意說，因為細胞需要控制淀粉樣蛋白的形成。否則，這些淀粉樣蛋白纖維可能會阻塞細胞，或在正常情況下觸發(fā)不必要的細胞死亡。磷酸化可能對這一過程起一種敏感監(jiān)控機制的作用。

在它們的原始細胞死亡后這些壞死性淀粉樣蛋白纖維又發(fā)生了什么？吳浩教授尚不清楚，但她表示她正在研究這一問題。她懷疑這些壞死性淀粉樣結(jié)構(gòu)是否有可能與β淀粉樣蛋白纖維發(fā)生了串擾，有可能幫助加重了阿爾茨海默氏癥。在未來的工作中，她和Chan將在體外和阿爾茨海默氏癥小鼠模型中檢測這一想法。

比利時VIB和根特大學(xué)的細胞死亡專家Peter Vandenabeele表示贊同其可能與阿爾茨海默氏癥存在關(guān)聯(lián)。“因為淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)有可能誘導(dǎo)其他淀粉樣蛋白形態(tài)蛋白共聚集，可以想象壞死過程有可能促進了阿爾茨海默氏癥的發(fā)病?！彼a充道如果確實如此，利用RIP激酶抑制劑則或有可能能夠延遲阿爾茨海默氏癥形成。