Iowa大學(xué)Carver醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種microRNA調(diào)控能使有缺陷的蛋白重獲功能，這種有缺陷的蛋白是囊性纖維化cystic fibrosis (CF)最常見的致病因素。

囊性纖維化是一種由基因突變引發(fā)的遺傳疾病，這種基因突變對其蛋白產(chǎn)物CFTR是有害的。細胞中正確位置正常形態(tài)的囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子CFTR，是細胞膜上的跨膜離子通道，對于細胞鹽和水平衡的維持至關(guān)重要。

最常見的囊性纖維化致病基因突變，被稱為delta F508，會破壞CFTR折疊為正確形態(tài)并運至呼吸道及其他器官細胞膜的過程。絕大多數(shù)這種缺陷型CFTR蛋白被錯誤加工并被降解。

細胞合成CFTR蛋白并將其有功能的形態(tài)運輸?shù)郊毎?，這一機制很重要，但人們對其了解卻并不多。生成有功能的蛋白有多個步驟，包括基因轉(zhuǎn)錄和翻譯后加工，MicroRNA能分別對這些過程進行調(diào)節(jié)。Iowa大學(xué)兒科和微生物學(xué)教授Paul McCray領(lǐng)導(dǎo)的團隊對microRNA（非編碼的短鏈RNA）調(diào)節(jié)CFTR表達進行了研究。

研究人員發(fā)現(xiàn)一種被稱為miR-138的microRNA 能夠調(diào)節(jié)CFTR蛋白的合成以及蛋白加工所涉及的基因網(wǎng)絡(luò)。miR-138能夠作用于其他基因，并形成一個調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，促進CFTR的合成并增加其運輸?shù)郊毎ど献鳛殡x子通道的量。文章提前發(fā)表在7月30日的Proceedings of the National Academy of Sciences網(wǎng)絡(luò)版上。

“我們首先要確定在非CF患者中，這一基因網(wǎng)絡(luò)如何影響CFTR蛋白的合成，”文章的領(lǐng)銜作者Shyam Ramachandran博士說?！拔覀儼l(fā)現(xiàn)了一個新的調(diào)控循環(huán)，隨后產(chǎn)生了疑問，這一調(diào)控路徑對突變蛋白會有何影響?！?/SPAN>

研究發(fā)現(xiàn)miRNA-138通過與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白SIN3A相互作用，可以調(diào)控CFTR的表達。用miR-138類似物處理呼吸道上皮細胞，增加了CFTR mRNA水平，也提高了CFTR的豐度。更重要的是，miR-138能夠調(diào)節(jié)許多基因的表達，這些基因編碼的蛋白能影響CFTR的合成。

他們還意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)miR-138激活這一基因網(wǎng)絡(luò)時，不僅增加了突變蛋白的量，同時也部分恢復(fù)了該蛋白的功能。通過操縱microRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，研究團隊能夠改變錯誤折疊的CFTR蛋白在細胞中被降解的命運，使其能夠重新成為細胞膜上的離子通道。

“這是一項出人意料的發(fā)現(xiàn)，”Ramachandran說。“microRNA能幫助突變蛋白恢復(fù)其功能?！?/SPAN>

由于大多數(shù)CF患者都攜帶一到兩個拷貝的delta F508突變，能夠克服這一突變帶來的CFTR蛋白加工問題的介入手段有望成為治療CF的新途徑。

“在CF醫(yī)療界，人們對恢復(fù)錯誤加工蛋白的功能有很大的興趣，”McCray說。“我們意外的發(fā)現(xiàn)microRNA能夠調(diào)節(jié)基因網(wǎng)絡(luò)達到這樣的效果。這為CF治療藥物的研發(fā)開辟了新的道路。