佛羅里達(dá)大學(xué)的研究人員揭示了強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥DM（最普遍的成人肌萎縮癥類型）背后的分子機(jī)制，文章發(fā)表在Cell子刊Neuron雜志上。強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥目前還缺乏有效的治療藥物，該疾病以進(jìn)程性肌損失和肌無(wú)力為標(biāo)志，同時(shí)還伴隨有日間過度嗜睡、記憶力下降和智力缺陷。研究人員建立了一個(gè)新小鼠模型，這種小鼠具有強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的關(guān)鍵性認(rèn)知和行為癥狀，將有助于藥物治療的開發(fā)。

“這一新動(dòng)物模型具有腦部強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的重要癥狀，能有助于人們研究該疾病的生物學(xué)標(biāo)志，并可用于檢測(cè)藥物治療的效果，”文章資深作者佛羅里達(dá)大學(xué)的Maurice Swanson說。

在此前的研究中，RNA介導(dǎo)的強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥疾病模型顯示，微衛(wèi)星C(C)TG擴(kuò)散表達(dá)了毒性RNA，進(jìn)而通過改變MBNL1和CELF1的活性擾亂了剪切過程的調(diào)控，使肌肉組織中產(chǎn)生了錯(cuò)誤形式的蛋白。這是肌肉DM癥狀的分子機(jī)制，而人們并不了解腦部強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的機(jī)制是否也與之類似。

在這項(xiàng)新研究中，Swanson針對(duì)大腦中的相關(guān)蛋白MBNL2進(jìn)行了研究。研究團(tuán)隊(duì)建立了缺乏功能性Mbnl2基因的一種新小鼠模型，與強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者相似，這些小鼠快動(dòng)眼睡眠REMS增多，學(xué)習(xí)和記憶力有缺陷。

Mbnl2敲除的小鼠能夠表現(xiàn)出強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)特征。研究發(fā)現(xiàn)，Mbnl2在海馬體中的表達(dá)量很高，而敲除Mbnl2導(dǎo)致NMDA受體NMDAR突觸傳導(dǎo)減少，使海馬體的突觸可塑性受損。研究人員應(yīng)用了剪切芯片、RNA-seq和HITS-CLIP等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)小鼠中有數(shù)百外顯子的剪切調(diào)節(jié)出錯(cuò)。文章提出MBNL2介導(dǎo)的剪切調(diào)控受到破壞，導(dǎo)致了大腦強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的主要病理學(xué)特征。

這一觀點(diǎn)也在強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者的大腦組織尸檢樣本中得到了證實(shí)?！拔覀兊难芯磕苡兄谌藗冞M(jìn)一步了解強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的致病突變對(duì)大腦發(fā)育和功能產(chǎn)生的影響及其背后的分子機(jī)制，”Swanson說。