經(jīng)典癌癥研究認(rèn)為，基因組缺失會(huì)導(dǎo)致失去抑癌基因，從而引發(fā)癌癥，但是最新一項(xiàng)研究成果卻指出這種基因組缺失引起的對(duì)鄰近基因的連帶效應(yīng)，將導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)漏洞，成為癌癥治療的新方向。這一研究成果公布在Nature雜志上。

這項(xiàng)研究由哈佛醫(yī)學(xué)院，Dana-Farber癌癥研究所等處的研究人員完成，他們以多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)對(duì)于腫瘤代謝至關(guān)重要的一個(gè)基因的連帶缺失（collateral deletion，生物通譯）將有助于他們通過阻斷另外一個(gè)基因，來(lái)殺死惡性細(xì)胞。

文章作者之一，MD安德森癌癥研究所基因組醫(yī)學(xué)系Florian Muller博士表示，“促發(fā)癌癥的基因刪除會(huì)導(dǎo)致抑癌基因的失效，因此目前為止不少研究都是朝著修復(fù)，或者重置這些失效基因功能，或者開啟癌細(xì)胞中這些基因的活性方面努力的，但是并未取得可喜的結(jié)果?！?/SPAN>

“乘客”問題（Passengers matter）——一種靶向治療新方法

“這項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)了連帶缺失（passenger deletions），即伴隨著抑癌基因共同刪除的基因，這種基因雖然不參與促發(fā)癌癥，但是卻可以作為識(shí)別治療潛在靶標(biāo)的起點(diǎn)”，Muller說(shuō)。

研究人員通過敲除了兩個(gè)染色體拷貝上的代謝基因ENO1，同時(shí)抑制了ENO2（定位在七號(hào)染色體）的功能，殺死膠質(zhì)瘤細(xì)胞。這兩個(gè)基因都用于編碼烯醇化酶（enzyme enolase），后者能介導(dǎo)糖酵解的一個(gè)關(guān)鍵步驟，而這對(duì)于實(shí)體腫瘤中葡萄糖轉(zhuǎn)變成能量十分重要。細(xì)胞能容忍ENO1和ENO2任何一個(gè)基因的缺失，但是當(dāng)兩個(gè)基因都缺失了，就會(huì)影響到細(xì)胞功能。

“這項(xiàng)研究揭示出多余基礎(chǔ)基因的連帶刪除造成了漏洞，這將位識(shí)別潛在靶標(biāo)，以及研發(fā)靶向治療方法提出了一種新策略”，文章通訊作者Ronald DePinho說(shuō)。

“我們?cè)谠S多類型癌癥的上百個(gè)基因中都發(fā)現(xiàn)了這些缺失，因此這項(xiàng)針對(duì)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的研究也能應(yīng)用到其它癌癥的個(gè)性化治療中去”

靶向腫瘤細(xì)胞中的功能喪失基因與目前更多更常見的靶向抑制活性致癌基因的分子靶向治療方法恰恰相反。

發(fā)現(xiàn)ENO

DNA缺失會(huì)引起抑癌基因被刪除，這是一個(gè)大事件，會(huì)影響到許多鄰近的基因，“大多數(shù)代謝基因都是成雙出現(xiàn)，此消彼長(zhǎng)”，Muller說(shuō)，研究人員認(rèn)為這種缺失會(huì)由于必需基因的兩個(gè)拷貝都被抑制，因而出現(xiàn)漏洞，為失活第二個(gè)基因，治療癌癥提供機(jī)會(huì)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤癌癥基因組圖譜（ The Cancer Genome Atlas）篩選到了大量的候選基因，比如ENO1，這個(gè)基因出現(xiàn)在包含幾個(gè)候選抑癌基因的一條染色體上，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中這條染色體五分之一被刪除，其它類型癌癥中也出現(xiàn)了缺失了現(xiàn)象。

哺乳動(dòng)物所有組織類型中的烯醇化酶都是由ENO1編碼的，而神經(jīng)細(xì)胞和肌肉細(xì)胞中的則不是，前者是由ENO2編碼，后者由ENO3編碼。理論上，隨著ENO1缺失，抑制了ENO2就能組織膠質(zhì)母細(xì)胞瘤損傷正常的腦細(xì)胞，因?yàn)槟X細(xì)胞還有兩個(gè)拷貝。