乳腺癌基因組的全面測序可以用來分析各種突變，這將有助于疾病病理學(xué)持續(xù)飛快發(fā)展。

 Elaine Mardis和同事利用全基因組和全外顯子測序分析了在用一種芳香化酶抑制劑進(jìn)行治療之前采集的雌激素受體陽性（ER+）細(xì)胞腔A和細(xì)胞腔B乳腺癌樣本。治療前后采集的活組織樣本中的Ki67染色（細(xì)胞增殖的一種替代標(biāo)記）水平被當(dāng)做為對芳香化酶抑制劑的敏感性或抵抗性的一個指示器。當(dāng)在這些腫瘤中確定了由18個顯著突變基因構(gòu)成的名單后，其中包括TP53、PIK3CA、GATA3和CDH1，一個額外的240個樣本接受了突變復(fù)發(fā)篩查以尋找臨床相關(guān)性。MAP3K1突變被清晰地聯(lián)系到細(xì)胞腔A亞型、低級組織學(xué)以及一個低水平的Ki67染色。這些腫瘤對于芳香化酶的治療很敏感，意味著這對于那些生有這些屬性腫瘤的病人是一個潛在可行的治療方法。相比之下，腫瘤具有TP53突變、高水平的Ki67染色、高級組織學(xué)以及細(xì)胞腔亞型B，則大部分對于芳香化酶抑制劑具有抗性——這些病人需要其他治療選擇。與之前的研究相一致，PIK3CA突變是最常見的突變，但它并不能對應(yīng)于臨床響應(yīng)或Ki67水平。然而，PIK3CA突變與MAP3K1突變及其靶點(diǎn)MAP2K4具有正相關(guān)性。這項(xiàng)研究中所識別的其他突變包括組蛋白和核染色質(zhì)修飾基因，例如混合譜系白血病3（MLL3），以及RUNX1——與白血病關(guān)系更密切的基因。

Matthew Meyerson和同事分析了108個單純治療的乳腺癌樣本的突變和易位，并利用全基因組和/或全外顯子測序匹配了正常的DNA。他們同時還證實(shí)基因中的突變，例如TP53、PIK3CA和MAP3K1是相對普通的。此外，他們發(fā)現(xiàn)，核結(jié)合因子-β （CBFB）——編碼了RUNX DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的一個合作蛋白——中的突變的發(fā)生足以具有重要意義。有趣的是，CBFB中的突變也被Mardis和同事發(fā)現(xiàn)具有重要意義，再一次表明白血病的發(fā)展過程和乳腺癌之間的一種聯(lián)系。Meyerson和同事還研究了基因組重排，與細(xì)胞腔A亞型中相比，它們在三陰性乳腺癌中發(fā)生頻率更高，但在經(jīng)PCR分析確認(rèn)的重排中，卻沒有一個樣本發(fā)生過。對來自三陰性乳腺癌中的這些重排中的一個進(jìn)行的精細(xì)分析顯示，染色體1上的一個平衡易位包括與膜有關(guān)的鳥苷酸激酶，WW和PDZ域—包含3（MAGI3），以及絲氨酸/蘇氨酸激酶AKT3，意味著這一融合蛋白導(dǎo)致了一個高水平的AKT3表達(dá)。融合蛋白的AK53部分具有一個完整無損的激酶域，并且MAGI3部分正在缺失它的第二個PDZ域，這已經(jīng)表明了PTEN的捆綁，以及PI3K的抑制。這種融合蛋白在ZR-75乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)意味著AKT3是磷酸化的并且結(jié)構(gòu)性活躍的，同時能夠使下游目標(biāo)磷酸化，例如GSK3β。當(dāng)中RAT1纖維母細(xì)胞中表達(dá)時，它還誘導(dǎo)了接觸抑制的焦點(diǎn)形成和損失。對額外的235個乳腺癌進(jìn)行的篩查證明了這種融合在8個樣本中存在，其中5個發(fā)生在三陰性乳腺癌中。因此，與ATP競爭的AKT抑制劑可能對于這種易位患者有效。

盡管這些發(fā)現(xiàn)很有趣，但還需要考慮它們發(fā)生在乳腺和其他上皮癌癥中的復(fù)雜的進(jìn)化過程。就像發(fā)表在《細(xì)胞》雜志上的兩篇論文所指出的那樣，盡管在基因——例如PIK3CA、TP53和MLL3——中的突變在腫瘤發(fā)育的早期便能夠出現(xiàn)，并存在于大多數(shù)，而非全部的腫瘤上皮細(xì)胞中，由不同的突變過程影響的數(shù)以千計(jì)的額外染色體變化和突變，將在一個與臨床有關(guān)的克隆產(chǎn)生結(jié)果之前發(fā)生。正如Mardis和同事強(qiáng)調(diào)的那樣關(guān)于他們的發(fā)現(xiàn)，識別出的高水平的基因組異質(zhì)性意味著，如果用全面測序和基因表達(dá)分析來確定治療策略，未來的前瞻性研究將需要招募大量的患者。