荷蘭烏德勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心分子遺傳學(xué)教授Hans Clevers現(xiàn)為荷蘭皇家科學(xué)院院士，歐洲分子生物學(xué)組織EMBO會(huì)士。是Wnt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、腸發(fā)育和相關(guān)癌癥方面研究領(lǐng)域的頂尖專家。近日其帶領(lǐng)的研究組接連在Nature、Science雜志上發(fā)表論文，公布了關(guān)于癌癥干細(xì)胞研究的最新成果。

在發(fā)表于Science雜志上的這篇題為“Lineage Tracing Reveals Lgr5+ Stem Cell Activity in Mouse Intestinal Adenomas”的論文中，研究人員報(bào)道稱發(fā)現(xiàn)一群細(xì)胞刺激了小鼠腸腫瘤的生長。這一發(fā)現(xiàn)為有爭議的癌癥干細(xì)胞假說提供了支持。如果這樣的干細(xì)胞確實(shí)存在，它們有可能成為新癌癥藥物的重要靶點(diǎn)。

通過研究表達(dá)多色報(bào)告基因的小鼠，Clevers和同事們檢測和監(jiān)控了一種腸腺瘤候選干細(xì)胞的命運(yùn)。利用多色Cre-reporter R26R-Confetti報(bào)告系統(tǒng)進(jìn)行譜系追溯，研究人員證實(shí)隱窩干細(xì)胞標(biāo)記物Lgr5也標(biāo)記了刺激腸腺瘤生成的腺瘤細(xì)胞亞群。這些細(xì)胞占腺瘤中細(xì)胞的5-10%，生成了其他的Lgr5+細(xì)胞以及所有其他的腺瘤細(xì)胞類型。

作者們指出盡管腺瘤只代表腸腫瘤形成的第一階段，腫瘤的組成表明癌癥干細(xì)胞的確存在。

另外，在最新一期(8月15日)《自然》（Nature）雜志的“Tumour suppressor RNF43 is a stem-cell E3 ligase that induces endocytosis of Wnt receptors”論文中，Clevers研究小組揭示了一種限制腸腺瘤生長的基因，這一研究有可能使得他們?cè)谀c癌的治療中處于領(lǐng)先地位。

腸道中的干細(xì)胞持續(xù)地提供新組織。Clevers教授早些時(shí)候成功地鑒別和分離出了這些干細(xì)胞。與荷蘭烏特勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Madelon Maurice博士以及烏德勒支大學(xué)的Albert Heck教授一起，Clevers研究小組搜查了只在腸干細(xì)胞中呈活性狀態(tài)的基因。他們發(fā)現(xiàn)了RNF43。當(dāng)這一基因被敲除時(shí)，腸干細(xì)胞的指數(shù)增長引起了腸癌的預(yù)階段——腺瘤。

LGR5+干細(xì)胞定位在隱窩底部，與提供Wnt、Notch和表皮生長因子信號(hào)的潘氏細(xì)胞（或稱帕內(nèi)特細(xì)胞，Paneth cell）混合。在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)相關(guān)的RNF43和ZNRF3跨膜E3泛素連接酶獨(dú)特地表達(dá)于LGR5+干細(xì)胞中。同時(shí)敲除小鼠腸上皮中編碼這些蛋白的兩種基因，可誘導(dǎo)包含大量潘氏細(xì)胞核LGR5+干細(xì)胞的腺瘤快速生長。

在體外，當(dāng)Wnt受到抑制時(shí)，來源于這些腺瘤的類器官的生長發(fā)生阻止，表明腺瘤干細(xì)胞依賴于潘氏細(xì)胞生成的Wnt。在HEK293T人類癌細(xì)胞系中，表達(dá)RNF43阻斷了Wnt反應(yīng)，并將表面表達(dá)frizzled受體靶向了溶酶體。在RNF43突變結(jié)腸直腸癌細(xì)胞系HCT116中，重組RNF43表達(dá)消除了對(duì)內(nèi)源Wnt的反應(yīng)。

研究人員由此認(rèn)為RNF43和ZNRF3是通過選擇性泛素化frizzled受體減小了Wnt信號(hào)，由此靶向了這些Wnt受體進(jìn)行降解。