加州大學(xué)Irvine分校UCI的微生物學(xué)家發(fā)現(xiàn)了小RNA病毒利用宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制的機(jī)制，由此開辟了小RNA病毒通用治療藥物的研發(fā)新途徑，能夠用于治療腦膜炎、腦炎、肝炎和普通感冒。研究人員發(fā)現(xiàn)小RNA病毒會劫持人類細(xì)胞的關(guān)鍵DNA修復(fù)酶，用于生產(chǎn)病毒增殖所必須的遺傳物質(zhì)。

多年以來科學(xué)家一直知道病毒依賴宿主細(xì)胞功能進(jìn)行增殖，而UCI微生物學(xué)和分子遺傳學(xué)教授Bert Semler領(lǐng)導(dǎo)的這項(xiàng)研究，首次發(fā)現(xiàn)小RNA病毒利用一種DNA修復(fù)酶來進(jìn)行增殖。該研究于8月20日提前發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊Proceedings of the National Academy of Sciences雜志的網(wǎng)絡(luò)版上。

RNA病毒的遺傳物質(zhì)是核糖核酸，而不是脫氧核糖核酸DNA。RNA病毒引起的人類疾病主要有SARS、流感、丙型肝炎、西尼羅河熱、普通感冒和脊髓灰質(zhì)炎。曾有研究顯示，哺乳動物細(xì)胞的VPg unlinkase活性，能在小RNA病毒picornaviruses感染時特異性剪切病毒RNA復(fù)制階段生成的蛋白–RNA共價鍵。三十多年來，人們一直未能確認(rèn)這一細(xì)胞活性及其在正常細(xì)胞中的功能。

研究人員采用生化純化技術(shù)，鑒定出VPg unlinkase是源于一種DNA修復(fù)酶TDP2。研究顯示，在不同哺乳動物細(xì)胞系中VPg unlinkase活性都與TDP2的差異性表達(dá)有關(guān)。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)TDP2重組蛋白能夠剪切不同小RNA病毒生成的蛋白–RNA鍵，而不會損害病毒RNA的完整性。研究人員總結(jié)道，小RNA病毒指揮宿主細(xì)胞DNA修復(fù)酶TDP2來促進(jìn)病毒的復(fù)制。

“這一發(fā)現(xiàn)很重要，因?yàn)楸M管小RNA病毒的遺傳物質(zhì)是RNA而非DNA，但所有已知小RNA病毒都靶標(biāo)這一DNA修復(fù)酶。由此我們可以篩選小分子干涉病毒與TDP2的相互作用，從而得到針對小RNA病毒的廣譜治療藥物，”UCI病毒研究中心主任Semler說。

他補(bǔ)充道，病毒容易對抗病毒藥物產(chǎn)生抗性，這是研究者們面臨的主要挑戰(zhàn)，而靶標(biāo)病毒復(fù)制所需的宿主細(xì)胞功能而非病毒本身，剛好可以避開這一難題。RNA病毒突變頻率很高，這是它們生存機(jī)制的一部分，靶標(biāo)RNA病毒的藥物往往隨著時間推移而失效。例如HIV的快速變異，迫使人們不得不結(jié)合多種抗病毒藥物來進(jìn)行治療。

如果藥物旨在阻斷RNA病毒對宿主DNA修復(fù)酶的劫持，就能夠避開病毒的抵抗。下一步Semler實(shí)驗(yàn)室計(jì)劃進(jìn)行大量藥物篩選，尋找能夠在感染人類鼻病毒rhinovirus的細(xì)胞中抑制該過程的藥物。rhinovirus是普通感冒的主要原因。