來自瑞士弗雷德里克-米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所科學(xué)家們在新研究中揭示組蛋白修飾導(dǎo)致了核邊緣沉默基因的隔離。在發(fā)表于最新一期（8月31日）《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一篇論文中，他們證實(shí)組蛋白H3賴氨酸9(Histone H3 lysine 9 ,H3K9)至少從兩個水平上觸發(fā)了異染色質(zhì)錨定到核膜上。

細(xì)胞核是活動的溫床，DNA和眾多類型的RNA在此處參與基因表達(dá)、基因組復(fù)制與修復(fù)、以及這些必要過程的調(diào)控。將DNA組裝成染色質(zhì)，需要長DNA纖維環(huán)繞著包含8個組蛋白的珠狀元件折疊，這是真核生物基因組的明確特征。一旦組裝成這些核小體，染色質(zhì)就會壓縮成凝縮的染色體結(jié)構(gòu)，或展開使得酶能夠?qū)λ鼈兊?/SPAN>DNA底物起作用。染色質(zhì)控制接近DNA纖維的機(jī)會基本上調(diào)控了真核細(xì)胞中所有的基因組功能。

有趣的是，隨著胚胎干細(xì)胞分化形成多細(xì)胞生物體，基因組區(qū)域會被包裝成稱作異染色質(zhì)的緊密的沉默結(jié)構(gòu)域。隨著多能前體細(xì)胞分化為限制細(xì)胞類型，細(xì)胞中異染色質(zhì)的總量不斷增加。在不同的組織中不同的基因受到抑制。沉默結(jié)構(gòu)域也在空間上與轉(zhuǎn)錄活性結(jié)構(gòu)域隔開，被轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核的邊緣。基因組的這種活性和無活性結(jié)構(gòu)域空間分隔在所有真核細(xì)胞中都是保守的。弗雷德里克-米歇爾生物醫(yī)學(xué)研究所Susan Gasser實(shí)驗(yàn)室一直從事這種空間組織的生理學(xué)影響研究。現(xiàn)在他們在線蟲中闡明了實(shí)現(xiàn)核邊緣基因隔離的機(jī)制。

Benjamin Towbin在Gasser實(shí)驗(yàn)室從事他的博士研究期間發(fā)現(xiàn)了一種稱作SAM合成酶的酶為賴氨酸甲基化生成了萬用的供體S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)，它對于細(xì)胞核中染色質(zhì)適當(dāng)?shù)目臻g分隔至關(guān)重要。當(dāng)干擾SAM合成時(shí)，他觀察到了組蛋白甲基化的大幅下降，核邊緣沉默基因隔離喪失，異染色質(zhì)環(huán)境中的沉默基因激活。

假定組蛋白特異賴氨酸的甲基化有可能是異染色質(zhì)隔離的信號，Towbin隨后確定了這許多將甲基基團(tuán)從SAM轉(zhuǎn)移到組蛋白底物上的酶中哪些對異染色質(zhì)錨定是至關(guān)重要。由此他鑒別了兩種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（HMTs），它們依次起作用生成了組蛋白H3的三甲基化賴氨酸9（H3K9me3）：MET-2是哺乳動物SETDB1酶的類似物，可將第一和第二個甲基基團(tuán)放置在這一特異的位點(diǎn)，而新組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SET-25則能夠添加第三個甲基基團(tuán)生成H3K9me3。每一個循序修飾階段、單、雙和三甲基形式的H3K9為觸發(fā)修飾核小體轉(zhuǎn)移到核膜提供了信號。有趣的是，單甲基和雙甲基核小體并沒有轉(zhuǎn)錄沉默，但卻是三甲基化標(biāo)記物的必要條件，三甲基化標(biāo)記物隨后關(guān)閉了表達(dá)，將結(jié)合物密封在核邊緣。

Towbin和同事們進(jìn)一步證實(shí)SET-25與邊緣異染色質(zhì)H3K9me3共定位。SET-25因此通過生成自身的甲基化反應(yīng)而被隔離在核邊緣?！拔覀兿嘈?/SPAN>SET-25積聚在核邊緣促進(jìn)了由于單甲基和雙甲基標(biāo)記物添加而被帶到此處的基因的異染色質(zhì)抑制。這也確保了當(dāng)染色質(zhì)復(fù)制時(shí)，SET-25酶可以靶向異染色質(zhì)，”Towbin說。

盡管這些結(jié)果是在模式生物線蟲中獲得，鑒別蛋白哺乳動物類似物的存在和相似的過程也曾被描述于哺乳動物細(xì)胞中，只是缺少細(xì)節(jié)?！芭c哺乳動物沉默的相似性表明此處鑒別的原則與從線蟲到人類的所有生物體相關(guān)，”Gasser說。