研究組蛋白尾部的翻譯后修飾是表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域最大研究方向之一。增進(jìn)對于這些修飾添加、識(shí)別和移除機(jī)制的認(rèn)識(shí)是了解基于表觀遺傳的人類疾病基本機(jī)制，發(fā)現(xiàn)這些疾病新療法的必要條件。標(biāo)記負(fù)責(zé)染色質(zhì)修飾的酶和蛋白質(zhì)活性的一種方法就是采用它們的化學(xué)活性抑制劑。盡管這種方法在揭示組蛋白修飾調(diào)控機(jī)制方面具有巨大的潛力，當(dāng)前還缺乏特異性抑制修飾酶的分子，因此阻礙了其應(yīng)用。

在近期發(fā)表于《自然》（Nature）雜志上的一篇論文中，葛蘭素史克制藥公司的研究人員發(fā)現(xiàn)了首個(gè)可選擇性且有效抑制一類特異性組蛋白脫甲基酶的藥物。

在這篇文章中，作者們解析了JMJD3蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，JMJD3是組蛋白脫甲基酶賴氨酸脫甲基酶6(KDM6)超家族的成員。這些酶可在第27位賴氨酸殘基 (H3K27me3)上特異性使三甲基化組蛋白H3脫甲基，H3K27me3是受抑制的，轉(zhuǎn)錄沉默的染色質(zhì)的一個(gè)標(biāo)記。他們采用高分辨率結(jié)構(gòu)對JMJD3的小分子抑制作用進(jìn)行了篩查和優(yōu)化。他們發(fā)現(xiàn)了名為GSK-J1的分子，在幾種生物化學(xué)分析中這種化合物特異性地抑制了JMJD3及密切相關(guān)的廣泛轉(zhuǎn)錄X染色體三角形四肽重復(fù)蛋白（UTX）。GSK-J1并沒有顯示對JMJ家族其他脫甲基酶的活性，也沒有檢測到諸如激酶和組蛋白去乙酰化酶等其他的酶類，表明它的活性是特異的。此外，一個(gè)固定的GSK-J1版本特異性地與細(xì)胞溶解物中的JMJD3和UTX結(jié)合，化合物處理的細(xì)胞顯示出H3K27me3水平增高，表明JMJD3受到了GSK-J1的抑制。

眾所周知JMJD3可在暴露于脂多糖（LPS）的細(xì)胞中調(diào)控炎癥反應(yīng)，但目前對于這一活性機(jī)制并不清楚。在原代巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物中，作者們證實(shí)用一種GSK-J1衍生物處理細(xì)胞抑制了許多LPS誘導(dǎo)的炎癥性因子的表達(dá)，特別是腫瘤壞死因子-α (TNF-α)。作者們進(jìn)行了染色質(zhì)免疫沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)藥物處理抑制了LPS誘導(dǎo)的TNF-α基因啟動(dòng)子H3K27me3減少，減少了RNA聚合酶II的招募，表明JMJD3通過在細(xì)胞因子基因啟動(dòng)子上移除抑制性H3K27me3染色質(zhì)標(biāo)記使得這些基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)誘導(dǎo)了對LPS的炎癥反應(yīng)。

這篇文章是首次報(bào)告一種特異性的組蛋白脫甲基酶抑制劑，并證實(shí)組蛋白修飾酶的小分子抑制劑具有很大的潛力增進(jìn)我們對于基因表達(dá)表觀遺傳學(xué)調(diào)控的了解，且有可能成為治療基于表觀遺傳的人類疾病的新型藥物。你是怎樣認(rèn)為這一發(fā)現(xiàn)對于未來醫(yī)學(xué)的意義呢？