動脈粥樣硬化是心血管疾病發(fā)病的主因，在美國每年動脈粥樣硬化會導(dǎo)致上萬人死亡。長期以來人們一直認(rèn)為心臟和血管中的過量膽固醇及其所引發(fā)的炎癥會產(chǎn)生相互作用，并由此帶來動脈粥樣硬化這樣致命的后果。

然而，加州大學(xué)San Diego醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)新研究推翻了這一理論，他們發(fā)現(xiàn)膽固醇的一種前體物質(zhì)實(shí)際上是抑制了炎癥應(yīng)答基因。這一前體分子將有望成為動脈粥樣硬化治療藥物的新靶點(diǎn)，該研究發(fā)表將于九月二十八日發(fā)表在Cell雜志上。

有一種免疫細(xì)胞一直“潛伏”在我們的動脈壁中，這就是巨噬細(xì)胞。巨噬細(xì)胞的基本功能是吞噬被免疫系統(tǒng)視為異物或威脅的其他細(xì)胞和物質(zhì)。“當(dāng)它們吞噬細(xì)胞時(shí)，同時(shí)也攝入了其他細(xì)胞所儲存的膽固醇，”該研究的資深作者，加州大學(xué)San Diego醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)細(xì)胞與分子醫(yī)學(xué)系教授Christopher Glass說?！耙虼?，巨噬細(xì)胞演化出了非常有效的方式來代謝并清除多余的膽固醇。”

但有些巨噬細(xì)胞不能妥善處理過量的膽固醇，這些膽固醇就以泡沫狀脂滴的形式在這些細(xì)胞中累積，這樣的巨噬細(xì)胞有一個(gè)特殊的名稱，泡沫細(xì)胞。這些泡沫細(xì)胞會產(chǎn)生召集其他免疫細(xì)胞的分子，還會釋放信號分子開啟特定基因，從而引發(fā)炎癥反應(yīng)。動脈粥樣硬化病變是指在動脈壁中富含脂肪的泡沫細(xì)胞聚集成塊狀，傳統(tǒng)理論認(rèn)為這是膽固醇累積與炎癥之間相互作用引發(fā)的后果。

Glass及其同事希望通過實(shí)驗(yàn)了解膽固醇累積引起炎癥的確切機(jī)制，以及巨噬細(xì)胞發(fā)生功能障礙的原因。他們利用形成大量泡沫細(xì)胞的特殊小鼠模型進(jìn)行研究，卻意外得到了顛覆前人理論的兩個(gè)重大發(fā)現(xiàn)。他們的文章不僅描述了動脈粥樣硬化損傷的形成機(jī)制，更指出了更有效的治療途徑。

“首先，我們發(fā)現(xiàn)泡沫細(xì)胞的形成抑制了促炎癥基因的活性，這與此前的理論完全相反，”Glass說?！捌浯?，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)幫助正常巨噬細(xì)胞維持膽固醇平衡的分子。當(dāng)這個(gè)分子含量充足的時(shí)候，它就會啟動清除膽固醇的細(xì)胞通路并關(guān)閉膽固醇的合成通路?！?/SPAN>

細(xì)胞會合成膽固醇將其作為細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)組分，在這一過程中膽固醇的最終前體是desmosterol，這就是Glass提到的關(guān)鍵分子。研究顯示，在動脈粥樣硬化病變中desmosterol的正常功能發(fā)生了故障。這項(xiàng)研究顯示，desmosterol能夠減少巨噬細(xì)胞中的膽固醇含量，可以成為減少動脈粥樣硬化發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的新治療靶標(biāo)。

Glass還提到，現(xiàn)在就有一種與desmosterol相似的合成分子，可以立即用來展開這方面的研究。此外，科學(xué)家們在上世紀(jì)五十年代曾開發(fā)了一種被稱為triparanol的藥物來抑制膽固醇合成，這種藥物能夠有效提高desmosterol的水平。當(dāng)時(shí)這種藥物被用于治療心臟病，但隨后人們就發(fā)現(xiàn)這種藥物的副反應(yīng)非常嚴(yán)重，甚至?xí)?dǎo)致失明。這種藥物隨即被禁止出售。“五十年來科學(xué)已經(jīng)有了長足的發(fā)展，”Glass說?！耙苍S現(xiàn)在我們可以開發(fā)出一種無副作用的膽固醇抑制藥物?！?/SPAN>