一種受到嚴(yán)密調(diào)控的酶在癌細(xì)胞中平衡了能量生成和來自葡萄糖的大分子合成。通過促進(jìn)這種酶的活性來打亂這種平衡能夠抑制小鼠體內(nèi)腫瘤的生長。

癌癥的形成與支持腫瘤細(xì)胞增殖活力和生物合成需求的一套代謝改變相關(guān)。其中許多的改變是由驅(qū)動腫瘤形成的相同遺傳突變所激發(fā)，這表明通過藥理學(xué)方法使這些腫瘤細(xì)胞代謝正?；梢砸种瓢┌Y的進(jìn)程。糖酵解是生成能夠和大分子前體的一條細(xì)胞信號途徑。糖酵解增強(qiáng)是癌癥的一個典型的代謝標(biāo)志，這使得糖酵解信號通路成為了一個有吸引力的靶標(biāo)。

近期來自貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心的Anastasiou證實靶向腫瘤細(xì)胞中一種常見形式的丙酮酸激酶能夠重新分配葡萄糖源性代謝物的命運遠(yuǎn)離生物合成途徑，由此抑制了小鼠中的腫瘤生長。

糖酵解信號生成細(xì)胞主要的能量轉(zhuǎn)移分子——ATP的能力很大程度上依賴于丙酮酸激酶的活性。哺乳動物有各種形式的丙酮酸激酶，腫瘤細(xì)胞通常表達(dá)M2亞型(PKM2)，相比其他的丙酮酸激酶PKM2顯示降低的酶活性。最初這被認(rèn)為在癌細(xì)胞中有些自相矛盾，癌細(xì)胞充分地表達(dá)葡萄糖載體和糖酵解酶，協(xié)同增進(jìn)整體糖酵解。但在另外一條活性信號的盡頭，這一薄弱環(huán)節(jié)的利益在于促使了一些生成的中間產(chǎn)物累積，類似于一個流體柱底部的閉合閥門?，F(xiàn)在研究人員認(rèn)為這一閥門后代謝物的積聚可能促進(jìn)了它們轉(zhuǎn)移至旁路，包括生成大分子構(gòu)件，其他細(xì)胞復(fù)制所需的底物。

當(dāng)證實用更加具有活性的PKM1亞型替代癌細(xì)胞中的PKM2導(dǎo)致了小鼠體內(nèi)更高的丙酮酸激酶整體活性，但減少了大分子合成和腫瘤生長時，對于癌癥中PKM2作用的解釋獲得了動力。一些研究更進(jìn)一步的支持表明許多在癌細(xì)胞中調(diào)控PKM2的進(jìn)程，例如通過酪氨酸磷酸化蛋白結(jié)合這種酶，似乎減少而并非促進(jìn)了它的酶活性。

癌細(xì)胞糖酵解的這一圖像，一種可能的意義是促進(jìn)PKM2活性——實際上，打開了閥門——有可能是通過減少對大分子前體的利用而損害了腫瘤生長。Anastasiou檢測了這一觀點，利用小分子夾緊該酶至一個高度活化的四聚體構(gòu)象（一種復(fù)合物包括酶的四個亞基），隨后分析了腫瘤細(xì)胞的糖酵解。他們發(fā)現(xiàn)細(xì)胞葡萄糖依賴的生物合成中間產(chǎn)物庫被耗盡，由它們供應(yīng)的通過信號通路的流量受到抑制。用PKM2活化劑分子處理也減少了經(jīng)受低氧水平的癌細(xì)胞的增殖。最后，當(dāng)作者們通過口服給予PKM2活化劑處理帶瘤小鼠時，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤中生物合成中間產(chǎn)物的水平受到抑制，實際上減慢了腫瘤生長。重要的是，小分子還導(dǎo)致了PKM2對酪氨酸磷酸化蛋白的阻斷不敏感，表明這些藥物有可能在編程減少丙酮酸激酶活性的腫瘤中提供了持久的代謝效應(yīng)。

這些PKM2激活的研究為更廣泛地研究代謝和癌癥生物學(xué)提供了基礎(chǔ)。Anastasiou和同事們的研究結(jié)果表明PKM2以更加精細(xì)的方式影響了生物合成。例如，他們發(fā)現(xiàn)激活PKM2減少了從葡萄糖代謝到脂肪酸合成一條被視為參與了丙酮酸鹽（一種糖酵解中間產(chǎn)物分子）形成的信號通路的流量。總之，這些新數(shù)據(jù)表明次于最大的PKM2活性有助于引導(dǎo)代謝產(chǎn)物進(jìn)入生物合成信號。它借助了一種并不僅僅涉及中間產(chǎn)物累積的機(jī)制，只是目前尚未獲得完全的理解。測試通過PKM2激活或其他機(jī)制調(diào)節(jié)糖酵解是否可以延伸到在正常水平條件下抑制細(xì)胞增殖將會是有趣的，因為這樣的抑制也是充滿氧的腫瘤快速生長區(qū)域所需要的。

推動了解PKM2的功能，現(xiàn)在操控它來抑制腫瘤生長，表明了癌癥代謝研究焦點的轉(zhuǎn)變。從上世紀(jì)20年代Otto Warburg關(guān)于腫瘤糖酵解的早期試驗開始，該領(lǐng)域的工作主要集中于腫瘤生成能量的機(jī)制。然而近期的研究獲得了癌細(xì)胞中代謝網(wǎng)絡(luò)更廣闊的視野，從而導(dǎo)致了更深入地了解生物合成、氧化還原動態(tài)平衡和支持細(xì)胞生存和增殖的代謝的其他方面的復(fù)雜性。這些研究揭示了代謝在細(xì)胞信號和基因表達(dá)調(diào)控中許多意想不到的作用，將代謝酶的范圍延伸到基本上細(xì)胞生物學(xué)的每個領(lǐng)域。這些新發(fā)現(xiàn)的功能域癌癥高度相關(guān)。例如，PKM2也充當(dāng)了基因表達(dá)的激活子，這使得它具有不依賴于酶功能的增殖促進(jìn)活性。

最后，Anastasiou等證明了腫瘤代謝調(diào)控中的一個重要概念。他們表明激活的PKM2抑制了細(xì)胞增殖，但嚴(yán)重抑制這種酶已知具有相似的效應(yīng)，可在小鼠中誘導(dǎo)腫瘤消退。有可能細(xì)胞增殖的最高程度是促成生物合成的代謝網(wǎng)絡(luò)受到精細(xì)調(diào)控的結(jié)果，但最大程度的激活會適得其反。這些節(jié)點或許是在代謝網(wǎng)絡(luò)中最容易受到破壞的控制點，鑒別它們應(yīng)該會為癌癥中的代謝治療提供最好的機(jī)會。