一種關(guān)鍵的細菌蛋白結(jié)構(gòu)解開了一個關(guān)于細菌如何以智取勝抗生素的生物化學(xué)之謎。

在這篇 9月20號發(fā)表于Cell Reports雜志上的論文中，來自美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院等處的研究人員公布了一系列實驗結(jié)果，探索多重藥物耐受性的奧秘，所謂多重耐受性，是指一種令細菌處于休眠狀態(tài)，不受抗生素影響的現(xiàn)象，處于休眠的細菌之后又能復(fù)蘇，感染宿主。耐受性是目前幾種常見傳染性疾病的根源之一，如大腸桿菌，綠膿桿菌和結(jié)核分枝桿菌引起的疾病。

“此類細菌中一百萬個里會有一個出現(xiàn)細菌出現(xiàn)休眠狀態(tài)，其原因目前我們還不完全理解，”文章資深作者，杜克大學(xué)生物化學(xué)系主任Richard G. Brennan教授表示，“當(dāng)細菌處于休眠狀態(tài)，藥物遠遠無法根除感染?！?/SPAN>

多重耐受性最開始是由一種稱為HipA的蛋白激酶分子引發(fā)的，這種蛋白激酶能誘導(dǎo)一些細菌細胞進入休眠，最終，這些所謂的“持續(xù)性”細胞（細菌群體中百萬個存在一個）將會復(fù)蘇，開始成長，并重新開始感染周期。

“它們非常聰明，這也是為什么會有這么多頑固性感染存在的根本原因之一，”杜克大學(xué)生物化學(xué)系教授，文章第一作者Maria A. Schumacher。

通過分析HipA介導(dǎo)系統(tǒng)中的結(jié)構(gòu)和生化成分，研究組深入探索了這種蛋白是如何工作的。這一研究組中領(lǐng)銜結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Schumacher利用X射線晶體學(xué)，獲得了原子水平HipA的三維結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)對于了解這種簡單的修飾如何影響HipA活性至關(guān)重要。

Schumacher說：“這種蛋白會進行磷酸化修飾，從而影響調(diào)控休眠的其它分子活性”，“然而，HipAA過多的磷酸化修飾對于細胞來說，也是一件很糟糕的事情，因此HipA會通過一個不尋常的自我修改，自動關(guān)閉，這種修飾會導(dǎo)致修飾位點完全失序，實際上這種蛋白的正常內(nèi)部結(jié)構(gòu)會向外伸出。據(jù)我們所知，這種蛋白類型之前從未在其它蛋白結(jié)構(gòu)中看到過，而且它執(zhí)行功能采用的獨特機制，之前也聞所未聞。從結(jié)構(gòu)生物學(xué)的角度來看，這是一個非常令人興奮的發(fā)現(xiàn)?！?/SPAN>

多重藥物耐受性與著名的多重耐藥性并不一樣。前者是指當(dāng)藥物反復(fù)使用的時候，會產(chǎn)生對藥物的耐受性，而后者是指細菌對抗生素等藥物產(chǎn)生的抵抗性。

Brennan解釋道，“對于多重耐藥性，細菌會通過一些機制進化，成為了能抵抗更高水平和濃度的抗生素的菌株，”，“而對于多重藥物耐受性，藥物不能起作用，因為細菌進入了休眠。這些持續(xù)性細胞簡單逃逸過了大多數(shù)藥物，直到安全后，它們才會重新重新出現(xiàn)，重新感染，沒有出現(xiàn)突變?！?/SPAN>

研究人員下一步將會繼續(xù)分析它們的結(jié)構(gòu)和生化特征，更好地了解HipA蛋白在細胞內(nèi)的多個靶標(biāo)，以及這種持續(xù)性如何在在整個細胞中放大，這可能是由多種蛋白完成，而不僅僅是HipA。從而最終獲得具有高度針對性的藥物治療方法。

Brennan說，“我們將能抑制這種蛋白，至少在三種此類細菌中關(guān)閉多重藥物耐受性。”

對于Schumacher 和Brennan來說，這項研究是一個很好的例子，解釋了為什么基礎(chǔ)科學(xué)研究對于促進臨床治療和研發(fā)新型治療方法十分重要，“這是一項完美的研究，指出我們進行的非?；拘缘难芯磕軐ξ覀兯伎技膊『椭委煼椒óa(chǎn)生重要影響?！?/SPAN>