蛋白質(zhì)HSP90在大量的細(xì)胞過(guò)程、進(jìn)化和疾病中都扮演著重要的角色。HSP90是一種分子伴侶，對(duì)于稱(chēng)作它“客戶(hù)”的其他蛋白的活性和穩(wěn)定性至關(guān)重要。許多的HSP90客戶(hù)都是致癌蛋白激酶，當(dāng)過(guò)度激活時(shí)這些蛋白可以導(dǎo)致癌癥。當(dāng)前在臨床試驗(yàn)中已有20種小分子HSP90抑制劑用于抗腫瘤研究。盡管如此，當(dāng)前對(duì)于HSP90是如何選擇其客戶(hù)這一基本的問(wèn)題仍未找到答案。

在近期的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，來(lái)自懷特黑德生物醫(yī)學(xué)研究所的Taipale等報(bào)道稱(chēng)發(fā)現(xiàn)有其他的蛋白（輔伴侶蛋白）促進(jìn)了HSP90識(shí)別客戶(hù)家族，而客戶(hù)的熱穩(wěn)定性則決定了它自身與伴侶蛋白相互作用的強(qiáng)度。

缺乏功能性的HSP90，它的客戶(hù)（client）蛋白會(huì)形成聚集物或是被降解。因此從前大量的努力都是基于分離HSP90結(jié)合蛋白或證實(shí)HSP90功能破壞的細(xì)胞中客戶(hù)蛋白的耗竭來(lái)識(shí)別它的客戶(hù)。這些研究迄今已經(jīng)揭示了大約350種高度多樣化的HSP90客戶(hù)蛋白。

Taipale等在選擇的包括蛋白質(zhì)激酶在內(nèi)的蛋白質(zhì)類(lèi)別中開(kāi)展了大規(guī)模的HSP90客戶(hù)調(diào)查。他們利用一種改良的LUMIER分析檢測(cè)了哺乳動(dòng)物中“捕食”蛋白（HSP90）和“誘餌”（假定的客戶(hù)蛋白）之間的相關(guān)性。在所調(diào)查的314種激酶中，有193種（61%）與HSP90一定程度上存在相互作用。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)HSP90與屬于E3泛素連接酶類(lèi)的117種蛋白質(zhì)存在相互作用。

與較早前的研究數(shù)據(jù)相一致，Taipale和同事們確定并延伸了從前的研究發(fā)現(xiàn)，即便是非常緊密相關(guān)的激酶，例如ARAF和BRAF在與HSP的互作強(qiáng)度上也顯示出極端的差異。為了尋找結(jié)構(gòu)上的解釋?zhuān)?/SPAN>Taipale等構(gòu)建和分析了包含單個(gè)點(diǎn)突變的ARAF和BRAF，也分析了來(lái)自?xún)蓚€(gè)激酶不同片段組成的嵌合體蛋白。值得注意的是，在催化激酶結(jié)構(gòu)域（定義蛋白質(zhì)激酶的部分）中沒(méi)有任何單個(gè)的氨基酸改變影響了蛋白質(zhì)對(duì)HSP90的親和力。相反，作者們發(fā)現(xiàn)HSP90結(jié)合的決定子廣泛地分布在激酶域。

然而令人驚訝地是，他們還發(fā)現(xiàn)客戶(hù)蛋白與HSP90的結(jié)合受到激酶域某些高度局限性區(qū)域改變的調(diào)控，而與它們的氨基酸序列無(wú)關(guān)。其模擬了一種稱(chēng)作選擇性剪接的自然過(guò)程生成蛋白質(zhì)。通過(guò)選擇性剪接，一條蛋白質(zhì)編碼信使RNA可以不同的方式加工生成各種蛋白質(zhì)“亞型”。這一發(fā)現(xiàn)或可解釋Taipale和同事們觀察到的相同激酶的亞型對(duì)HSP90顯示不同的親和力。

作者們注意到相比于非客戶(hù)蛋白，少有HSP90客戶(hù)的激酶域晶體結(jié)構(gòu)被報(bào)道，這表明這些客戶(hù)蛋白可能溶解性更差且不穩(wěn)定?；谶@一研究發(fā)現(xiàn)及以往的發(fā)現(xiàn)，Taipale等猜測(cè)HSP90的親和力有可能與客戶(hù)的不穩(wěn)定性相關(guān)。確實(shí)，他們證實(shí)了HSP90與56種激酶的相互作用與激酶的熱不穩(wěn)定性相關(guān)，反映了HSP90可以識(shí)別和結(jié)合的激酶域有可能存在靈活的、無(wú)結(jié)構(gòu)的區(qū)域。

為了更深入地探究它們的熱不穩(wěn)定性假說(shuō)，作者們將焦點(diǎn)放到了致癌激酶BCR-ABL上，因?yàn)楸娝苤幸恍┰摷っ傅男》肿右种苿┗蚣せ顒┠軌驅(qū)⒌鞍踪|(zhì)鎖定在穩(wěn)定的（激活或失活）構(gòu)象，應(yīng)該是提高了它的熱穩(wěn)定性。而實(shí)際上，用這樣的小分子處理細(xì)胞減少了BCR-ABL與HSP90的結(jié)合 。此外，BCR-ABL突變導(dǎo)致的熱穩(wěn)定性減少或增高也可分別引起HSP90的親和力增加或減少。上述證據(jù)由此表明激酶的熱穩(wěn)定性決定了它與HSP90的結(jié)合。

那么HSP90又是如何“知道”一種蛋白質(zhì)是否是激酶呢？從前有研究表明輔伴侶蛋白介導(dǎo)了HSP90與某些激酶的互作。Taipale等現(xiàn)在提供了其他的系統(tǒng)性的證據(jù)證實(shí)CDC37是HSP90識(shí)別激酶，而非識(shí)別轉(zhuǎn)錄因子客戶(hù)蛋白的必要條件。進(jìn)一步摻入其他輔伴侶蛋白的大型分析或可揭示各種客戶(hù)類(lèi)別特異性的其他識(shí)別決定子。這樣的分析對(duì)于確定HSP90建立的多蛋白互作，以及了解HSP90小分子及客戶(hù)蛋白功能抑制劑如何影響它們也具有重要價(jià)值。

這這篇文章中研究人員通過(guò)系統(tǒng)的定量研究表明了輔伴侶蛋白CDC37幫助HSP90識(shí)別了激酶客戶(hù)類(lèi)型，隨后的HSP90與激酶的互作由一種目前未知的但可根據(jù)熱不穩(wěn)定性測(cè)量的特征所決定。這種新型的識(shí)別機(jī)制應(yīng)該最終可為HSP90各種各種的作用提供一個(gè)合理的分子機(jī)制解釋。