自噬可通過(guò)降解長(zhǎng)壽命（long-lived）的蛋白、蛋白聚合物以及受損細(xì)胞器來(lái)調(diào)控細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。它還可以通過(guò)限制炎癥、清除有毒的未折疊蛋白，除去生成活性氧簇（可損害DNA）的受損線粒體來(lái)抑制腫瘤形成。失去這些保護(hù)性措施將促使癌癥發(fā)生。隨著一些研究發(fā)現(xiàn)編碼重要自噬蛋白Beclin 1的基因在小鼠和人類(lèi)中起單倍不足（haplo-insufficient）腫瘤抑制子作用，支持了自噬具有腫瘤抑制功能的觀點(diǎn)。然而，在腫瘤形成過(guò)程中自噬是如何被關(guān)閉的，Beclin 1的腫瘤抑制活性是否由它的經(jīng)典自噬功能所致，對(duì)于這些目前仍缺少全面的機(jī)制認(rèn)識(shí)。

在最新一期（11月16日）的《科學(xué)》（Science）雜志上，來(lái)自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員證實(shí)了Beclin 1與Akt信號(hào)通路之間存在著關(guān)聯(lián)，后者調(diào)控了從細(xì)胞增殖、血管生成到代謝等與癌癥相關(guān)的廣泛的細(xì)胞功能。這一研究發(fā)現(xiàn)表明自噬在腫瘤抑制中具有極其重要的作用。

Akt可通過(guò)磷酸化并由此抑制兩個(gè)靶蛋白——結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體2(Tuberous sclerosis complex2, TSC2)和PRAS40 (prolinerich Akt substrate of 40 kD)來(lái)阻斷自噬。兩種靶蛋白均能阻斷mTOR蛋白，而當(dāng)mTOR激活時(shí)自噬受到抑制。在尋找作為核心自噬機(jī)器部分的Akt其他的直接底物過(guò)程中，研究人員確定了Beclin 1是Akt的一個(gè)靶標(biāo)。他們?cè)谂囵B(yǎng)的人類(lèi)上皮細(xì)胞中證實(shí)內(nèi)源性Akt與Beclin 1相關(guān)，并在特殊的位點(diǎn)上(Ser295 and Ser234)磷酸化Beclin 1。

通過(guò)Akt的磷酸化作用生成了14-3-3蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)了Beclin 1與14-3-3和細(xì)胞骨架蛋白vimentin的結(jié)合。定位在細(xì)胞骨架上減少了Beclin 1與自噬成核作用有關(guān)的脂酶Vps34的互作。因此，Vps34活性降低，導(dǎo)致了自噬減少。值得注意的是，Beclin 1上Akt特異性磷酸化作用位點(diǎn)突變可以提高自噬，并抑制Akt誘導(dǎo)的腫瘤形成的各種特征，如培養(yǎng)物中的貼壁非依賴(lài)性細(xì)胞生長(zhǎng)以及免疫缺陷小鼠中的腫瘤生成。這些結(jié)果確定了Beclin 1自噬功能與腫瘤抑制功能之間的關(guān)聯(lián)，兩者均通過(guò)Akt特異性磷酸化作用受到調(diào)控。為了進(jìn)一步確證這些因果關(guān)系，有必要開(kāi)展研究檢測(cè)非磷酸化的Beclin 1突變體腫瘤抑制活性是否可以通過(guò)破壞自噬信號(hào)逆轉(zhuǎn)，比如在這一Akt驅(qū)動(dòng)的腫瘤形成系統(tǒng)中同時(shí)減少下游自噬基因的表達(dá)。

對(duì)于Beclin 1的功能和調(diào)控模式當(dāng)前出現(xiàn)了兩種有趣的模式。在細(xì)胞中Beclin 1的活性似乎受到功能相反的信號(hào)激酶正向或負(fù)向的嚴(yán)密地調(diào)控。以往曾有報(bào)道壓力誘導(dǎo)激酶( DAP-kinase/DAPK)在Beclin 1的BH3結(jié)構(gòu)域（Thr119位點(diǎn)）使其磷酸化，這一修飾可以阻斷Beclin 1結(jié)合抑制子Bcl-2/Bcl-x，由此促進(jìn)它的自噬活性。與之相反，細(xì)胞生長(zhǎng)促進(jìn)激酶Akt在遠(yuǎn)端位點(diǎn)磷酸化Beclin 1，通過(guò)控制其細(xì)胞內(nèi)定位抑制了Beclin 1的自噬活性。鑒于Akt是一種在腫瘤中激活的有力癌基因，相對(duì)DAPK是一種在許多腫瘤中缺失或失活的腫瘤抑制子，由此提供了Beclin 1活性與腫瘤形成之間另一個(gè)相關(guān)的聯(lián)系。

另一個(gè)新出現(xiàn)的模式是將Beclin 1定位到不同的細(xì)胞骨架元件上視作控制其功能的一種機(jī)制。眾所周知Beclin 1定位到微管元件上可以阻止自噬。在一種情況下，Bcl-2家族的唯一BH3成員Bim與Beclin 1互作，使Beclin 1連接到微管元件DLC1（又稱(chēng)LC8）上。將Beclin 1定位到這一動(dòng)力蛋白馬達(dá)復(fù)合物上抑制了自噬。誘導(dǎo)Bim磷酸化可以導(dǎo)致Bim 和 Beclin 1分離誘導(dǎo)自噬。在另一種情況中，Beclin 1通過(guò)與Ambra1的互作連接到微管細(xì)胞骨架。自噬初期階段蛋白激酶ULK1激活，它磷酸化Ambra1；Beclin 1隨后從動(dòng)力蛋白馬達(dá)中釋放出來(lái)，進(jìn)而促進(jìn)自噬。在這兩種情況中，都是通過(guò)磷酸化Beclin 1互作蛋白對(duì)Beclin 1進(jìn)行調(diào)控。在新文章中，研究人員證實(shí)Akt是以一種完全不同的機(jī)制，通過(guò)磷酸化Beclin 1自身促進(jìn)Beclin 1定位于細(xì)胞骨架，抑制它的自噬功能。

Beclin 1的幾種調(diào)控模式似乎是通過(guò)使其結(jié)合不同的細(xì)胞骨架元件來(lái)進(jìn)行操控。新論文闡明的機(jī)制有可能對(duì)于腫瘤形成具有重要的影響。