來自約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員利用小鼠，闡明了在形成大腦和視網(wǎng)膜血管壁的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)蛋白質(zhì)對（protein pair）的活性，這些實(shí)驗(yàn)有可能促成治療性控制血腦屏障和眼睛中的血管生長。研究論文在線發(fā)表在12月7日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

他們的工作揭示了在管理大腦和視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)中，蛋白質(zhì)對Norrin/Frizzled-4發(fā)揮的雙重作用。該蛋白質(zhì)對信號的第一個(gè)任務(wù)是在胚胎發(fā)育過程中在視網(wǎng)膜內(nèi)形成血管網(wǎng)絡(luò)的獨(dú)特三維結(jié)構(gòu)。第二個(gè)任務(wù)是在出生后，繼續(xù)發(fā)送信號維持血腦屏障。血腦屏障是大腦的一個(gè)額外保護(hù)層，對抗通過循環(huán)系統(tǒng)傳播的感染。

約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員說，這一研究結(jié)果有可能對糖尿病導(dǎo)致的視網(wǎng)膜血管病變以及年齡相關(guān)的中心視覺喪失的臨床治療具有指導(dǎo)意義。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所分子生物學(xué)和遺傳學(xué)教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究人員Jeremy Nathans說，它們還有可能幫助臨床醫(yī)生開發(fā)出一種方法，暫時(shí)性地提高血腦屏障的滲透性，使得關(guān)鍵性的藥物能夠傳遞到大腦。

科學(xué)家們已經(jīng)知道Frizzled-4定位在全身生成血管壁的細(xì)胞的表面。小鼠和人類遺傳突變引起Frizzled-4缺失，可導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)嚴(yán)重的血管形成缺陷。相比機(jī)體的其他組織，視網(wǎng)膜組織的每克耗氧量最高。因此血管需要三個(gè)網(wǎng)狀層來滿足氧需要。視網(wǎng)膜血管缺陷通常會(huì)導(dǎo)致其缺氧，造成失明。

為了了解Frizzled-4及其激活子Norrin的正常作用機(jī)制，Nathan研究小組敲除了小鼠的Norrin。因此，小鼠的視網(wǎng)膜動(dòng)脈和靜脈變得混亂且相互交織。另外，如果他們比平常更早開啟Norrin，網(wǎng)絡(luò)就會(huì)更早開始形成。在缺失Norrin或Frizzled-4的小鼠中，視網(wǎng)膜血管呈放射狀生長，但它們生長緩慢，不能生成第二和第三網(wǎng)狀層。所有這些結(jié)果表明Norrin和Frizzled-4在視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)適當(dāng)時(shí)間選擇及排列中發(fā)揮重要作用。

研究小組還發(fā)現(xiàn)缺失Frizzled-4的小鼠，除了視網(wǎng)膜血管有重大的結(jié)構(gòu)缺陷，還有血腦屏障滲漏的跡象。為了了解其原因，研究小組采用特殊的遺傳學(xué)技術(shù)以時(shí)間及細(xì)胞特異性方式控制Frizzled-4活性，構(gòu)建出每20個(gè)內(nèi)皮細(xì)胞即有1個(gè)細(xì)胞存在Frizzled-4缺失的小鼠。他們發(fā)現(xiàn)只有缺失Frizzled-4的細(xì)胞有滲漏，令人驚訝的是，網(wǎng)絡(luò)的整體結(jié)構(gòu)是好的。

Nathans解釋說，通常，血管內(nèi)皮細(xì)胞包含有滲透“窗口”和將細(xì)胞連接到一起的相對松動(dòng)的“螺釘”。在大腦和視網(wǎng)膜中，它們沒有“窗口”且“螺釘”將細(xì)胞緊密連接到一起。Nathans說：“我們現(xiàn)在知道構(gòu)成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞必須不斷接收來自附近腦細(xì)胞或視網(wǎng)膜細(xì)胞的信號，告訴它們‘你’是在腦中。擰緊你的螺絲，關(guān)閉你的窗口?！?/SPAN>

身體內(nèi)其他內(nèi)皮細(xì)胞的“窗口”是允許大分子輕易通過的蛋白質(zhì)門戶，例如腎臟濾過大分子。中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括視網(wǎng)膜，是一個(gè)特權(quán)區(qū)域。如果毒素通過內(nèi)皮“窗口”進(jìn)入大腦，產(chǎn)生的損傷對于大腦活動(dòng)是有害的。因此機(jī)體通過擰緊內(nèi)皮細(xì)胞間的“螺釘”，關(guān)閉內(nèi)皮細(xì)胞“窗口”來密封這些區(qū)域防止血液傳染病原體。內(nèi)皮細(xì)胞的這一加固層就是血腦屏障。

雖然血腦屏障對于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)至關(guān)重要，它也阻止了血液中的藥物進(jìn)入大腦治療如癌癥等疾病?！拔覀兊难芯匡@示缺失Frizzled-4的血管細(xì)胞有滲漏。有了這些信息，我們希望有一天有可能能夠暫時(shí)松開血腦屏障，使救命藥物能夠通過，”Nathans說。