結(jié)腸癌是美國癌癥相關死亡的主要原因之一。這一疾病的風險因子多種多樣，包括老年和飲食等因素。科學家們希望找到大多數(shù)病例共有的一些至關重要的特征，利用它們來開辟新的治療。在幾乎所有病例中，結(jié)腸腫瘤的DNA均發(fā)生了與某一關鍵性的細胞內(nèi)信號途徑相關的突變，從而導致了某些蛋白質(zhì)累積，驅(qū)動細胞失控性生長。

由于在結(jié)腸癌和其他癌癥中普遍存在Wnt/β-Catenin信號異常，它代表了開發(fā)治療的一個有前景的靶點。然而到目前為止，科學家們還未能成功靶向這一信號通路。Broad研究所研究員、Dana–Farber癌癥研究所和哈佛大學醫(yī)學院副教授William Hahn認為其原因在于研究人員將自己“困在了只有一個出口的房間里”。科學家們過去認為β-Catenin只有一個伙伴蛋白（partner protein）即轉(zhuǎn)錄因子TCF4，β-Catenin通過TCF4來發(fā)揮作用觸發(fā)及驅(qū)動癌癥。沒有辦法靶向TCF4，它就好像通往潛在新治療的一扇仍然緊鎖的門。

在Broad研究所和Dana-Farber癌癥研究所研究人員雄心勃勃的努力下，現(xiàn)在一扇新門有可能被開啟。借助于Broad研究所的大規(guī)模RNA干擾及細胞系資源，Hahn領導研究小組揭示了β-Catenin驅(qū)動癌癥的一條替代途徑，其可能更適合于靶向治療。這些發(fā)表在12月13日《細胞》（Cell）雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，揭示了β-Catenin蛋白的擴展作用，表明它們有可能在細胞中不止具有一條通路，在癌癥中不止發(fā)揮一種作用。

渴望新的治療靶點，以及深入了解細胞中β-Catenin作用機制的需求，均成為開展這項新研究的動力。近期的基因組測序研究揭示：β-Catenin的傳統(tǒng)伙伴蛋白TCF4確實在超過四分之一的結(jié)腸癌病例中存在缺失或失活。缺乏這一關鍵的伙伴表明β-Catenin具有其他的伙伴蛋白，它通過潛藏的信號通路發(fā)揮作用來引起癌癥。

為了尋找新的信號通路，研究小組開始找尋了由β-Catenin驅(qū)動的、對癌癥生存至關重要的基因，指出細胞中β-Catenin的潛在伙伴。他們根據(jù)β-Catenin的激活情況首次將來自Broad-Novartis癌細胞系百科全書的85種細胞系進行了分類。同時，他們分析了來自一項RNA干擾篩查的這些細胞系的數(shù)據(jù)。這項篩查是癌癥項目阿基里斯計劃（Cancer Programs Project Achilles）的一部分，該計劃旨在發(fā)現(xiàn)對于癌細胞生存至關重要的基因，即所謂的癌癥“阿基里斯之踵”。

研究結(jié)果指向了調(diào)控YAP1蛋白的基因，YAP1可以控制其他基因的活性。通過在細胞和動物模型中開展廣泛的追蹤研究，研究人員發(fā)現(xiàn)一種新蛋白質(zhì)復合物與β-Catenin協(xié)同作用，調(diào)控了癌癥驅(qū)動基因的轉(zhuǎn)錄。進一步，他們發(fā)現(xiàn)新復合物受到YES1的調(diào)控。YES1是一個蛋白質(zhì)激酶家族中的成員，研究證實相比于轉(zhuǎn)錄因子這一蛋白激酶家族更適合于靶向治療。研究小組甚至能夠用一種小分子來抑制YES1，阻斷這一復合物的活性，阻止癌細胞生長。

“這是有一點讓人感到驚訝的發(fā)現(xiàn)，因為大多數(shù)人都認為β-Catenin只有一個伙伴，那就是TCF4，TCF4負責了它在癌癥中的所有作用，” Hahn說。新研究結(jié)果幫助解釋了在沒有起作用的TCF4蛋白的情況下，癌細胞是如何仍然能夠癌變的?！鞍l(fā)現(xiàn)β-Catenin可能具有另一組伙伴，有助于解釋這些研究結(jié)果，它或許能夠讓我們了解在腫瘤形成的不同階段這些復合物發(fā)揮不同作用的機制。

這些研究結(jié)果揭示了Wnt/β-Catenin信號一個新的分支，其有可能在發(fā)育和癌癥中起重要作用。如果開發(fā)出一種安全有效的靶向治療，通過YES1激酶靶向這一信號或許能夠成功阻止很大一部分患者的腫瘤生長。研究小組當前正在開展進一步的研究，尋找獲得FDA批準的用于治療其他疾病以及靶向YES1的現(xiàn)有藥物。找到一條途徑來靶向這一信號有可能對這一疾病的治療產(chǎn)生重大的影響，因為它在相當大比例的病例中發(fā)生了改變。如Rosenbluh所說的：“找到一條途徑來靶向β-Catenin，將使得我們能夠靶向所有的結(jié)腸癌。”