一項(xiàng)針對(duì)兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的廣泛基因組研究，為治療最具侵襲力形式的這一疾病增加了挑戰(zhàn)。與預(yù)期相反，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了相對(duì)較少的頻發(fā)基因突變（recurrent mutation），研究人員通?；谶@些突變來確定神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療的新靶點(diǎn)。現(xiàn)在，研究人員轉(zhuǎn)而將焦點(diǎn)放在了神經(jīng)母細(xì)胞瘤響應(yīng)藥物和其他因子的進(jìn)化機(jī)制上。

“這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了一個(gè)事實(shí)，即腫瘤細(xì)胞往往隨時(shí)間迅速改變，因此為了更有效地治療這一侵襲性的癌癥，需要將神經(jīng)母細(xì)胞瘤的動(dòng)態(tài)特性考慮在內(nèi)，”研究的領(lǐng)導(dǎo)者、費(fèi)城兒童醫(yī)院(CHOP)兒童癌癥研究中心主任John M. Maris說。

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種常見于兒童胸腹部的外周神經(jīng)系統(tǒng)惡性實(shí)體瘤。它占所有兒童癌癥總數(shù)的7%，卻導(dǎo)致了10-15%的兒童癌癥相關(guān)死亡。神經(jīng)母細(xì)胞瘤相當(dāng)?shù)膹?fù)雜，大量的基因改變可以引起這一疾病。

在這篇發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上的論文中，研究人員對(duì)兒童膠質(zhì)母細(xì)胞瘤開展了有史以來最大的基因組研究，對(duì)240名高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒的DNA進(jìn)行了分析。結(jié)合全外顯子組測(cè)序、全基因組測(cè)序和轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究比較了來自同一患者腫瘤和正常細(xì)胞的DNA。

費(fèi)城兒童醫(yī)院和其他中心的研究以往曾發(fā)現(xiàn)一些神經(jīng)母細(xì)胞瘤致病突變，例如ALK基因突變。對(duì)于攜帶這一突變的患者亞群，腫瘤學(xué)家們可針對(duì)他們的遺傳圖譜提供有效治療。

“幾年前，我們認(rèn)為我們可以通過測(cè)序個(gè)別神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的基因組，檢測(cè)他們特異性的致癌突變，隨后從治療程序中做出選擇，” Maris說。腫瘤學(xué)研究人員設(shè)計(jì)研究對(duì)大群高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者進(jìn)行基因組分析，目的在于制定出有限數(shù)量的治療策略。這種方法代表朝著個(gè)體化神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療邁出的重要一步。

然而，在研究人員證實(shí)研究中大約10%的神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者具有ALK突變的同時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一些其他的基因各自占個(gè)位數(shù)百分比，在體細(xì)胞中只有相對(duì)較少的頻發(fā)突變?！邦l發(fā)突變的相對(duì)匱乏向只通過DNA測(cè)序即可確定每位患者的藥物靶點(diǎn)這一觀點(diǎn)提出了挑戰(zhàn)，”作者們寫道。

缺乏頻繁改變的、驅(qū)動(dòng)高風(fēng)險(xiǎn)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的癌基因，作者們認(rèn)為大多數(shù)這樣的情況有可能是因其他改變所致：如腫瘤演化過程中的罕見胚系突變、拷貝數(shù)變異和表觀遺傳修飾。

Maris 說：“個(gè)體化治療遠(yuǎn)比我們預(yù)想的更為復(fù)雜。盡管在治療攜帶ALK突變的腫瘤患者中取得了一些成功，這一研究表明，我們必須以不同的方式來思考如何利用基因組學(xué)確定治療?！?/SPAN> Maris補(bǔ)充說，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者或許需要轉(zhuǎn)向功能基因組學(xué)，了解哪些腫瘤將會(huì)或不會(huì)對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)。在遺傳內(nèi)容不變的癌細(xì)胞靜態(tài)圖譜之外，還需設(shè)計(jì)干預(yù)應(yīng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過程中演變的動(dòng)態(tài)腫瘤細(xì)胞。