用分子標記給某個關(guān)鍵酶打上死亡標簽，可引導細胞蛋白質(zhì)破壞機器將之降解。而另一個分子則可在關(guān)鍵時刻發(fā)出警示，拯救出該酶。

 

這個稱作TRAF3的關(guān)鍵酶，參與調(diào)控了與多種免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病有關(guān)的一個重要分子網(wǎng)絡(luò)。

 

來自德克薩斯大學MD安德森中心的科學家們發(fā)現(xiàn)了TRAF3的救星，并揭示了它的作用機制，相關(guān)論文在線發(fā)表在1月20日的《自然》（Nature）雜志上。

 

MD安德森中心免疫學系教授孫邵聰（Shao-Cong Sun，音譯）及同事證實：OTUD7B對TRAF3起保護作用，這一研究發(fā)現(xiàn)填補了孫邵聰實驗室在某一分子信號認識上一個重要的空白。

 

孫邵聰說：“TRAF3發(fā)生遺傳缺陷或持續(xù)降解可導致非經(jīng)典NF-kB信號通路活性失控。這轉(zhuǎn)而會引起自身免疫性疾病以及如多發(fā)性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤等惡性淋巴瘤。了解TRAF3的降解調(diào)控機制極其重要?！?/SPAN>

 

逃避毀滅，扭轉(zhuǎn)局面

 

在早些時候，孫教授發(fā)現(xiàn)了激活蛋白質(zhì)復合物NF-kB的另一條非經(jīng)典信號通路。NF-kB家族蛋白能夠開啟一些基因，它們在免疫反應、炎癥、細胞生長和生存，以及發(fā)育中起重要作用。

 

他們發(fā)現(xiàn)，當NF-kB活性增高時，泛素（ubiquitins ）會附著到TRAF3上，隨后TRAF3被蛋白酶體破壞。

 

當TRAF3逃避攻擊時，相同的破壞機制會轉(zhuǎn)而對抗NIK蛋白，給它帶上泛素標記。NIK是一種對NF-kB活性至關(guān)重要的蛋白。

 

由此，研究人員提出了一個關(guān)鍵的問題：在這一過程中是什么調(diào)控了TRAF3的破壞，控制了NF-kB？

 

OTUD7B出現(xiàn)

 

孫教授及同事找到了一個候選子——OTUD7B酶（又稱作Cezanne）。OTUD7B在遺傳上與NF-kB經(jīng)典信號通路中的一個活性酶A20非常相似。OTUD7B和A20都是去泛素化酶。但A20在非經(jīng)典NFkB信號中無活性。

 

通過誘導來自OTUD7B缺陷小鼠的細胞表達非經(jīng)典NK-kB信號，研究人員發(fā)現(xiàn)：

 

• TRAF3發(fā)生了降解，它的靶蛋白NIK累積

• TRAF3泛素化

 

OTUD7B完好的細胞抑制了非經(jīng)典NF-kB信號。

 

小鼠體內(nèi)各種免疫效應

 

和敲除A20的情況一樣，敲除OTUD7B基因會引起小鼠生物學改變，但卻不會導致它們死亡。

 

OTUD7B抑制小鼠腸內(nèi)淋巴樣細胞生長顯著加速，B細胞對抗原反應性增高。“如果這兩種癥狀持續(xù)出現(xiàn)，在基因敲除小鼠中也是如此，那么它們有可能推動了自身免疫性疾病或炎癥，”孫教授說。

 

此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，OTUD7B敲除小鼠對于致死性腸致病菌C. rodentium免疫反應增強。所有具有正常OTUD7B的小鼠均死于細菌感染，而75%的基因敲除小鼠卻存活下來。

 

孫邵聰表示，梳理出導致這些效應的原因，并開發(fā)出以OTUD7B作為靶點的抑制劑來促進腸內(nèi)免疫，還需要開展更多的研究。

 

孫邵聰說：“了解到TRAF3在調(diào)控T細胞和B細胞激活中發(fā)揮相互對立的作用具有重要的意義，這表明OTUD7B具有一種細胞類型特異性功能。因此，與大量其他的研究發(fā)現(xiàn)一樣，評估OTUD7B的治療潛力或許還需要付出更多的精力?！?/SPAN>