癌癥治療目前最大的挑戰(zhàn)之一是腫瘤細(xì)胞具有原發(fā)的耐藥性以及治療后逐漸產(chǎn)生抗藥性。順鉑是目前廣泛用于臨床治療乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等實體瘤的化療藥物，它通過造成DNA損傷誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡殺死癌細(xì)胞。但是癌細(xì)胞抗藥的分子機(jī)制還不是很清楚。

泛素化是一種蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，參與調(diào)控多種生物學(xué)過程，其系統(tǒng)功能紊亂與癌細(xì)胞凋亡以及癌癥發(fā)展進(jìn)程中起到了關(guān)鍵作用，蛋白泛素化過程由三種酶依次催化完成，包括泛素激活酶（E1）、泛素連接酶（E2）和泛素連接酶（E3）。E3泛素連接酶決定修飾底物的特異性。HECTD3 (Homologous to the E6-associated protein carboxyl terminus domain containing 3) 是一個功能未知的新的E3泛素連接酶。2013年1月癌癥領(lǐng)域主流雜志《NEOPLASIA》發(fā)表了中國科學(xué)院昆明動物研究所陳策實研究員課題組的工作“The HECTD3 E3 Ubiquitin Ligase Suppresses Cisplatin-induced Apoptosis via Stabilizing MALT1”。該研究首次發(fā)現(xiàn)在乳腺癌和宮頸癌細(xì)胞抑制E3泛素連接酶HECTD3表達(dá)后能讓癌細(xì)胞對順鉑更加敏感。小鼠實驗也充分證明了這一點。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)敲低HECTD3表達(dá)使癌細(xì)胞對紫杉醇以及放射治療也更加敏感。為了探索其分子機(jī)制，課題組利用酵母雙雜交和免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)MALT1（mucosa-associated lymphoid tissue 1）是HECTD3的底物蛋白。HECTD3 通過其N端DOC結(jié)構(gòu)域與MALT1的DD結(jié)構(gòu)域直接作用，然后促進(jìn)MALT1泛素化修飾。有趣的是這種泛素化修飾不像大多數(shù)情況下導(dǎo)致底物蛋白降解，相反使MALT1蛋白在順鉑存在的情況下更加穩(wěn)定。這是因為HECTD3介導(dǎo)的MLAT1多聚泛素化鏈結(jié)構(gòu)不是通過泛素分子傳統(tǒng)的賴氨酸48位延伸，而是通過泛素分子其它賴氨酸殘基延伸。

MALT1已知在淋巴細(xì)胞的NF-kB信號通路活化中扮演重要角色，但是在實體瘤中的角色還沒有任何研究。該研究首次發(fā)現(xiàn)在實體癌細(xì)胞中敲低MALT1表達(dá)能夠增強順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。這個功能雖然比敲低HECTD3微弱一些，但是足以說明MALT1和HECTD3的抑制細(xì)胞凋亡功能基本一致。相反，過表達(dá)MALT1則能抑制細(xì)胞凋亡并挽救敲低HECTD3引起的順鉑敏感性增加。此項研究表明，HECTD3至少部分通過穩(wěn)定MALT1來促進(jìn)癌細(xì)胞存活。這些結(jié)果為克服癌癥治療抗性提供了新的治療策略。

該研究項目得到了國家自然科學(xué)基金，科技部蛋白質(zhì)重大研究計劃以及云南省高端科技人才項目的資助。