細(xì)胞的每一次分裂，DNA的每一次復(fù)制都會發(fā)生DNA雙鏈斷裂。在某些細(xì)胞類型中，DNA雙鏈斷裂還發(fā)生得相當(dāng)頻繁。參與日常DNA修復(fù)的蛋白有很多，若這些蛋白發(fā)生突變，就會導(dǎo)致修復(fù)系統(tǒng)崩潰而引發(fā)癌癥。細(xì)胞修復(fù)DNA斷裂有兩個復(fù)雜途徑，它們會直接影響整個基因組的穩(wěn)定性。

BRCA1和53BP1是DNA修復(fù)機(jī)制中的兩個重要蛋白，乳腺癌和卵巢癌就與這兩個蛋白涉及的修復(fù)系統(tǒng)崩潰有關(guān)。日前，賓州大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院癌癥生物學(xué)副教授Roger A. Greenberg與博后Jiangbo Tang等人發(fā)現(xiàn)了決定這兩個蛋白平衡的關(guān)鍵決定因素，文章提前發(fā)表在Nature Structural & Molecular Biology雜志的網(wǎng)站上。

BRCA1和53BP1這兩個蛋白分別控制著兩種細(xì)胞修復(fù)機(jī)制：同源重組和非同源末端連接。這兩種修復(fù)機(jī)制之間的競爭，是決定細(xì)胞癌變傾向及癌細(xì)胞對化療反應(yīng)的關(guān)鍵因子。研究人員發(fā)現(xiàn)二者平衡的關(guān)鍵在于乙?；?，即添加乙?；鶊F(tuán)的化學(xué)修飾。乙酰化水平?jīng)Q定在DNA斷裂處起主導(dǎo)作用的是BRCA還是53BP1。

細(xì)胞核中的DNA緊緊圍繞著組蛋白。研究顯示，如果組蛋白H4特定位點(diǎn)上被乙酰化，那么53BP1在DNA斷裂區(qū)域的結(jié)合就會大大減少。而BRCA1就可以自由工作，啟用同源重組工具來修復(fù)DNA斷裂。如果該位點(diǎn)上乙?；瘻p少，那么53BP1就會在DNA斷裂處勝過BRCA1，啟動非同源末端連接來進(jìn)行DNA修復(fù)。

這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋，為何帶有BRCA1突變的患者和小鼠模型會對PARP抑制劑化療產(chǎn)生抵抗。有研究顯示，若BRCA和53BP1都不存在，同源重組系統(tǒng)也會啟動，而且 BRCA1突變的癌癥細(xì)胞會對PARP抑制劑產(chǎn)生抵抗。

正因如此，Greenberg認(rèn)為他們的研究可以幫助人們讓PARP化療更為有效，“如果可以抑制特定乙?；录敲淳湍茉?/SPAN>BRCA1缺陷的情況下，通過促進(jìn)53BP1結(jié)合到DNA斷裂位點(diǎn)來改善患者對PARP抑制劑的反應(yīng)。此外，檢測H4乙?；竭€可以用于預(yù)測PARP抑制劑對不同個體的治療效果。”

“研究顯示，當(dāng)histone H4特定位點(diǎn)上乙?；瘯r(shí)，53BP1就不能有效結(jié)合。我們認(rèn)為這一調(diào)節(jié)還可能更加復(fù)雜，其他調(diào)控DNA修復(fù)通路的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。這些都將成為癌癥診斷和治療的新靶標(biāo)?！?/SPAN> Greenberg說。