一個(gè)典型的癌細(xì)胞，其整個(gè)基因組中散布著成千上萬(wàn)的突變，攜帶著成百上千的突變基因。然而，卻只有極少的驅(qū)動(dòng)基因會(huì)導(dǎo)致諸如失控性生長(zhǎng)等癌變性狀。癌癥生物學(xué)家很大程度上忽視了其他的突變，認(rèn)為它們對(duì)于癌癥進(jìn)程沒(méi)有或是只有很小的影響。

然而來(lái)自麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員在一項(xiàng)新研究中第一次揭示，這些所謂的乘客突變（passenger mutation）并非只是湊個(gè)熱鬧。當(dāng)它們積累至足夠量時(shí)，它們會(huì)減慢甚至是終止腫瘤生長(zhǎng)。

發(fā)表在本周《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上的這些研究結(jié)果表明，癌癥應(yīng)該被視作是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，其進(jìn)程是由驅(qū)動(dòng)基因推動(dòng)的生長(zhǎng)與有害于癌癥的乘客突變逐漸累積，兩者之間的微妙平衡所決定。

權(quán)力斗爭(zhēng)

隨著細(xì)胞逐漸累積必需的驅(qū)動(dòng)突變，癌癥的形成可能需要數(shù)年甚至數(shù)十年的時(shí)間。這些突變通常會(huì)激活諸如Ras等促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)的癌基因，或是關(guān)閉諸如p53等通常抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的腫瘤抑制基因。

與驅(qū)動(dòng)突變一起隨機(jī)出現(xiàn)的乘客突變通常被認(rèn)為是良性的。在自然群體中，選擇會(huì)清除掉有害的突變。然而，麻省理工學(xué)院物理學(xué)、健康科學(xué)與技術(shù)系副教授Leonid Mirny和同事們懷疑，癌癥的進(jìn)化過(guò)程能以不同的方式進(jìn)行，使得一些只有輕微有害效應(yīng)的突變得以累積。

為了測(cè)試這一理論，研究人員構(gòu)建了一個(gè)計(jì)算機(jī)模型，模擬進(jìn)化過(guò)程中細(xì)胞獲得隨機(jī)突變時(shí)的癌癥生長(zhǎng)。利用這些模擬追蹤了數(shù)百萬(wàn)的細(xì)胞：每一次細(xì)胞分裂，突變和細(xì)胞死亡。

他們發(fā)現(xiàn)在間隔獲得驅(qū)動(dòng)突變的很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，出現(xiàn)了許多的乘客突變。當(dāng)一個(gè)癌細(xì)胞獲得一個(gè)新的驅(qū)動(dòng)突變，這個(gè)細(xì)胞及它的子細(xì)胞就會(huì)接管整個(gè)群體，并帶來(lái)原始細(xì)胞的乘客突變。Mirny 說(shuō)：“這些突變不會(huì)以別的方式在群體中散播，它們基本上是搭著驅(qū)動(dòng)突變的便車。”

在癌癥形成過(guò)程中，這一程序要重復(fù)5-10次；每次都有一波新的破壞性乘客累積。模擬發(fā)現(xiàn)，如果存在足夠的有害乘客，它們的累積效應(yīng)就會(huì)減慢腫瘤生長(zhǎng)。腫瘤有可能會(huì)轉(zhuǎn)為休眠狀態(tài)，或甚至消退，如果有新驅(qū)動(dòng)突變獲得則會(huì)再次啟動(dòng)生長(zhǎng)。這與在人類患者中常見的癌癥生長(zhǎng)模式相符。

“癌癥或許不是一系列驅(qū)動(dòng)突變事件的必然累積，實(shí)際上可能是驅(qū)動(dòng)突變和乘客突變之間取得的微妙平衡。自行緩解或是利用藥物觸發(fā)的緩解，實(shí)際上有可能是通過(guò)加載有害的乘客突變所介導(dǎo)。

當(dāng)他們對(duì)癌癥患者基因組數(shù)據(jù)中的乘客突變進(jìn)行分析時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)了他們的模型預(yù)測(cè)的相同模式：有大量輕微有害的突變累積。

研究人員認(rèn)為，利用藥物改變局面，支持乘客突變有可能為我們提供了一條治療癌癥的新途徑。他們將之稱為“以其人之道（突變），還治其人之身”。 Mirny 說(shuō)：“盡管單個(gè)乘客基因的影響是微不足道的，它們共同作用卻能夠產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。如果一種藥物能夠使它們更有害一些，其對(duì)每個(gè)乘客突變?nèi)匀恢挥形⑿〉挠绊懀珔s可以導(dǎo)致協(xié)同增強(qiáng)效應(yīng)?！?/SPAN>