人體的幾乎每個(gè)細(xì)胞都攜帶著一份完整的人類基因組。那么人類眼中的感光細(xì)胞為何會(huì)與心臟或脾臟的細(xì)胞如此的不同？

答案當(dāng)然是因?yàn)槊糠N細(xì)胞類型只選擇性表達(dá)了一套獨(dú)特的基因，而主動(dòng)沉默了與它的功能無(wú)關(guān)的基因。科學(xué)家們很早以前就知道，那樣的基因沉默是借助于對(duì)DNA堿基胞嘧啶的化學(xué)修飾，生成稱作5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine ,5mC）的一種“表觀遺傳”標(biāo)記而實(shí)現(xiàn)。這一標(biāo)記適當(dāng)分布不僅對(duì)于胚胎發(fā)育，且對(duì)于許多正常的生物學(xué)過(guò)程均至關(guān)重要。相反，它的錯(cuò)誤分布會(huì)促成廣泛的癌癥進(jìn)化。

然而5mC并非是基因組上唯一的表觀遺傳標(biāo)記。3年前任職于洛克菲勒大學(xué)、現(xiàn)為牛津大學(xué)研究人員的Skirmantas Kriaucionis和洛克菲勒大學(xué)的Nathaniel Heintz，發(fā)現(xiàn)了胞嘧啶的第二種修飾，將其轉(zhuǎn)變?yōu)榱?/SPAN>5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC），這似乎在基因組的選擇性表達(dá)中起著同樣重要的作用。從那時(shí)起，研究人員便對(duì)基因組第六堿基：5hmC投入了廣泛的關(guān)注，爭(zhēng)相想弄清它的確切作用。

在近期的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，Heintz、Kriaucionis和同事們報(bào)告稱，5hmC標(biāo)記對(duì)于基因表達(dá)的影響與5mC相反，并在小鼠的健康腦細(xì)胞中鑒別了5hmC信號(hào)檢測(cè)及廣泛解讀的機(jī)制。眾所周知，廣泛的腫瘤細(xì)胞中都存在5hmC分布改變，這些研究發(fā)現(xiàn)可能對(duì)于癌癥研究具有重要的價(jià)值。

首先，研究小組繪制出了三種類型的健康小鼠神經(jīng)細(xì)胞基因組中5hmC確切位置圖譜。他們發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞核中，帶有5hmC標(biāo)記的DNA松散地環(huán)繞著蛋白質(zhì)支架。5mC信號(hào)則主要定位在更致密包裝、不易接近的DNA鏈上。而大部分的基因表達(dá)均發(fā)生在松散包裝的DNA上。

與此相一致的是，研究人員發(fā)現(xiàn)5hmC標(biāo)記散布在基因高水平表達(dá)的基因組區(qū)域。與其他研究相符的是，他們發(fā)現(xiàn)5mC主要定位在沉默的基因組CpG島上。

當(dāng)研究人員對(duì)DNA序列進(jìn)行更密切觀測(cè)時(shí)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)5hmC主要定位在基因主體（gene body）即基因編碼蛋白質(zhì)的部分，而不在啟動(dòng)子及增強(qiáng)子序列中。這令他們感到非常驚訝，因?yàn)槿藗冾A(yù)計(jì)，基因的“on”開(kāi)關(guān)應(yīng)該定位在啟動(dòng)子和增強(qiáng)子這樣的序列中?！笆聦?shí)上，我們知道在胚胎干細(xì)胞中5hmC定位在這些序列中。很容易看到增強(qiáng)子或啟動(dòng)子區(qū)域修飾可能會(huì)影響基因表達(dá)。但卻并不是很清楚定位在基因主體上的這一標(biāo)記能夠?qū)蚣せ町a(chǎn)生如此顯著影響的機(jī)制?！?/SPAN>Kriaucionis說(shuō)。

Kriaucionis和Nathaniel Heintz研究小組的同事們還發(fā)現(xiàn)，在5hmC常見(jiàn)的區(qū)域5mC水平較低，反之亦然。此外，在每個(gè)細(xì)胞中兩個(gè)標(biāo)記物的模式和比值，高度表達(dá)的基因均存在顯著差異。這表明每種細(xì)胞預(yù)先存在的獨(dú)特分子信號(hào)，對(duì)于決定5hmC在整個(gè)基因組中的確切定位極其重要。這些信號(hào)改變有可能在癌癥等疾病的發(fā)生中發(fā)揮了作用。

接下來(lái)，研究人員試圖確定5hmc信號(hào)的讀取機(jī)制。Kriaucionis 說(shuō)：“我們必須了解5hmC在正常細(xì)胞中的作用。這將有助于我們追蹤疾病中基因錯(cuò)誤表達(dá)的過(guò)程?！毖芯咳藛T發(fā)現(xiàn)，一種稱作甲基化CpG結(jié)合蛋白2 (MeCP2)的分子，在他們研究的細(xì)胞中既結(jié)合了5mC，也結(jié)合了5hmC。眾所周知，這一蛋白突變會(huì)促成Rett綜合征。Rett綜合征是一種發(fā)育障礙疾病，其病情取決于MeCP2的精確改變。最重要的一種MeCP2突變蛋白能夠結(jié)合5mC，但卻不能結(jié)合5hmC。這種突變已知會(huì)導(dǎo)致Rett患者出現(xiàn)較輕的認(rèn)知和言語(yǔ)缺陷。

最后，研究人員證實(shí)MeCP2結(jié)合5hmC，可使得DNA更易于接近解碼遺傳信息的分子機(jī)器，從而驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)，而與5mC結(jié)合則會(huì)產(chǎn)生相反的效應(yīng)。盡管當(dāng)前側(cè)重研究的是健康小鼠神經(jīng)組織，闡明5hmC在基因組表達(dá)中復(fù)雜的作用有可能對(duì)癌癥研究很有價(jià)值。其他的研究人員曾證實(shí)，在一些癌癥，包括急性髓系白血病和血液疾病骨髓增生異常綜合征中，5hmC高度耗竭。這種耗竭伴隨著腫瘤抑制基因TET2的破壞。TET2負(fù)責(zé)編碼一種蛋白生成DNA上的5hmC信號(hào)。

Kriaucionis的實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)在正在評(píng)估5hmC在不同類型血細(xì)胞發(fā)育中所起的作用，旨在解讀其喪失促成血癌發(fā)生的機(jī)制。