了解生物體組織在整個(gè)生命過程中應(yīng)對(duì)壓力的機(jī)制，是了解衰老及疾病的關(guān)鍵。血液系統(tǒng)干細(xì)胞似乎借助于一種稱為自噬的過程來解決了代謝性應(yīng)激的問題。

成體組織中的干細(xì)胞在生物體的整個(gè)生命過程中，起替換失去、受損或疾病細(xì)胞的作用，由此幫助維持組織健康。然而，在終身暴露于如炎癥、輻射和代謝改變等細(xì)胞和環(huán)境應(yīng)激因子下時(shí)，是什么保護(hù)了這些罕見的長(zhǎng)壽命干細(xì)胞？

在最新一期（2月21日）的《自然》（Nature）雜志上的一篇論文中，來自加州大學(xué)舊金山分校的Matthew R. Warr等人提出了：自噬是血液系統(tǒng)造血干細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏，代謝應(yīng)激之時(shí)保護(hù)自身的一種機(jī)制。

當(dāng)細(xì)胞缺乏營(yíng)養(yǎng)之時(shí)，組織中的干細(xì)胞面臨著生死選擇?；蚴峭ㄟ^凋亡性細(xì)胞死亡自殺，或是通過自噬來保存自身。細(xì)胞借助自噬重新利用受損或不必要的蛋白質(zhì)及細(xì)胞器，作為基本成分支持細(xì)胞生長(zhǎng)。

人們將自噬視作是老化中一個(gè)重要作用因子。在大腦、肝臟和心臟等組織中，自噬缺失會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征和心功能不全等多種年齡相關(guān)疾病。與之相反，刺激自噬的因子則可以解決這些問題，與長(zhǎng)壽存在相關(guān)性。因此，有人推測(cè)隨著年齡的增長(zhǎng)，自噬減少導(dǎo)致了干細(xì)胞功能縮小。然而，目前還沒有研究調(diào)查自噬對(duì)成體干細(xì)胞功能的直接作用。

在這篇文章中，Warr等在年輕小鼠造血干細(xì)胞(HSCs)和更為分化的HSC子細(xì)胞（其中包括免疫細(xì)胞粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的祖細(xì)胞）中，探討了這一問題。作者們發(fā)現(xiàn)，在新鮮分離的年輕HSCs中少有或是沒有自噬發(fā)生，而當(dāng)細(xì)胞在體內(nèi)外暴露于代謝壓力下時(shí)，則會(huì)快速誘導(dǎo)這一過程。并且，當(dāng)在這樣的代謝壓力過程中抑制自噬時(shí)，年輕HSCs會(huì)通過凋亡快速死亡，表明自噬對(duì)于它們存活至關(guān)重要。與之相反，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞的祖細(xì)胞顯示較高基線水平的自噬，在饑餓條件下時(shí)則不會(huì)發(fā)生改變。

通過抑制信號(hào)分子mTOR，激活壓力誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子諸如FoxO3和 p53等多種途徑，均可以刺激自噬。Warr和同事們發(fā)現(xiàn)在HSCs中，主要的驅(qū)動(dòng)力是FoxO3，而mTOR和p53的貢獻(xiàn)則較小。

FoxO3是轉(zhuǎn)錄因子FoxO家族的一個(gè)成員，該家族參與了抗逆性、凋亡和代謝等多種過程。研究人員發(fā)現(xiàn)一種類型的FoxO缺失對(duì)HSCs影響不大，而同時(shí)缺失三種類型的FoxO(FoxO1, FoxO3 和 FoxO4)則可導(dǎo)致HSC增殖和活性氧簇水平發(fā)生顯著改變。Warr等認(rèn)為，相似的FoxO冗余或許可以解釋只有FoxO3缺失時(shí)的自噬不完全喪失。也有可能是sirtuin蛋白在FoxO3上游發(fā)揮了作用，影響了衰老HSCs的增殖和它們對(duì)于代謝壓力的反應(yīng)。

深入了解衰老干細(xì)胞是否因與年輕干細(xì)胞相似的目的而利用了自噬，對(duì)于了解自噬在老化中的作用具有重要的意義。這樣的認(rèn)識(shí)應(yīng)該有助于了解衰老和疾病的潛在機(jī)制，促使改進(jìn)策略增進(jìn)健康和長(zhǎng)壽。Warr和合著者們證實(shí)，不同于年輕HSCs，新鮮分離的衰老HSCs顯示出一些自噬。并且，衰老細(xì)胞能夠在饑餓條件下啟動(dòng)與年輕細(xì)胞相似的反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)與當(dāng)前人們認(rèn)為的——自噬歲年齡增長(zhǎng)而減少的觀點(diǎn)相矛盾。

盡管如此，破壞自噬對(duì)于衰老HSCs和年輕HSCs的功能影響卻存在不同。作者報(bào)告稱，阻斷自噬可以更大程度上減小衰老HSCs的克隆形成潛力。克隆形成是一種確定血細(xì)胞形成分化細(xì)胞類型能力的體外度量標(biāo)準(zhǔn)。因此，即使衰老細(xì)胞和年輕細(xì)胞顯示相同水平的自噬，衰老細(xì)胞似乎更加依賴自噬維持它們的功能。證實(shí)這一點(diǎn)表明，自噬喪失會(huì)更嚴(yán)重地影響衰老HSCs重新駐入免疫系統(tǒng)遭受輻射破壞的個(gè)體血液系統(tǒng)的能力——這是評(píng)估HSCs功能的金標(biāo)準(zhǔn)。

衰老HSCs 和年輕HSCs之間的自噬差異似乎并不是由于FoxO3、p53或mTOR活性改變所致，在衰老細(xì)胞中FoxO3觸發(fā)的轉(zhuǎn)錄程序仍然活躍。令人驚訝的是，衰老細(xì)胞顯示葡萄糖攝取不足，因此甚至在正常條件下它們也處于代謝應(yīng)激狀態(tài)。繞過對(duì)葡萄糖攝取的需求，給衰老細(xì)胞提供一種營(yíng)養(yǎng)源，甚至在自噬阻斷時(shí)也可恢復(fù)細(xì)胞的克隆形成能力。

近期一項(xiàng)小鼠研究表明，細(xì)胞因子蛋白異常可能是衰老HSCs營(yíng)養(yǎng)攝入改變的原因，細(xì)胞因子幫助促進(jìn)了細(xì)胞從細(xì)胞環(huán)境中攝取葡萄糖。如果這樣的代謝壓力也發(fā)生在人類中，糾正它可能有助于改善老年人的干細(xì)胞功能。此外，長(zhǎng)時(shí)間的自噬有可能影響了衰老HSCs的代謝，因?yàn)樽允山閷?dǎo)了受損線粒體的清除，有可能會(huì)導(dǎo)致能量輸出減少，以及基本細(xì)胞過程隨年齡減慢。

一個(gè)有趣的問題在于衰老相關(guān)的自噬提高是HSCs為特有的，還是也發(fā)生在其他組織的干細(xì)胞中。到目前為止，研究與年齡相關(guān)自噬有關(guān)聯(lián)的特征，大多是在如大腦和心臟這樣的，細(xì)胞更新較慢的組織。如血細(xì)胞這樣的，高度增殖組織中的干細(xì)胞對(duì)于自噬的依賴可能有所不同。為了獲得明確的答案，研究人員應(yīng)該在其他的細(xì)胞快速更新的組織中，例如皮膚和腸中檢測(cè)干細(xì)胞。