人類適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在控制癌癥中發(fā)揮重要的作用現(xiàn)在已被廣泛地認(rèn)知，人們也一直在致力于開發(fā)有效的靶向性癌癥免疫療法。其中許多的治療并非是通過細(xì)胞毒性作用清除癌細(xì)胞，而是轉(zhuǎn)而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。

來自德國(guó)蒂賓根大學(xué)的Martin Röcken領(lǐng)導(dǎo)一個(gè)研究小組，在新研究中發(fā)現(xiàn)了能夠抑制癌細(xì)胞增殖的特異性TH1細(xì)胞，并揭示了這些細(xì)胞的分子作用機(jī)制。相關(guān)論文發(fā)表在2月3號(hào)的《自然》（Nature）雜志上。

Röcken和同事們利用了一種轉(zhuǎn)基因小鼠模型來開展實(shí)驗(yàn)研究。小鼠模型中的腫瘤抗原Tag在一種大鼠胰島素啟動(dòng)子控制下得以表達(dá)，通過部分或完全沉默腫瘤抑制子p53和Rb，引發(fā)了侵襲性β細(xì)胞癌。

研究人員發(fā)現(xiàn)只有分泌TNF和IFN-g的CD4+ TH1細(xì)胞才能抑制這些腫瘤的生長(zhǎng)，并由此導(dǎo)致小鼠壽命延長(zhǎng)了2倍。研究人員證實(shí)給予TH1細(xì)胞治療的小鼠，其腫瘤細(xì)胞無法在體外增殖，而給予假處理小鼠的腫瘤細(xì)胞則能繼續(xù)生長(zhǎng)。

研究人員隨后將假處理組小鼠的β癌細(xì)胞與TNF和IFN-g，或是對(duì)照培養(yǎng)基共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子處理的細(xì)胞在三天后停滯在了細(xì)胞周期G1/G0期。與之相反，未用這些細(xì)胞因子處理的細(xì)胞，超過25%進(jìn)入到S期，這表明了它們正以高速率增殖。眾所周知，腫瘤細(xì)胞停滯在G1/G0期是細(xì)胞衰老的一種特征。

于是，研究人員就細(xì)胞因子IFN-g和TNF是否能夠造成持久的腫瘤衰老和生長(zhǎng)停滯開展了進(jìn)一步的調(diào)查。他們對(duì)用細(xì)胞因子已處理5天的細(xì)胞進(jìn)行了清洗，隨后將之放置在培養(yǎng)基中繼續(xù)培養(yǎng)2周。研究人員發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞在整兩周時(shí)間內(nèi)仍維持衰老狀態(tài)，而未用細(xì)胞因子處理的細(xì)胞則在這此期間快速地增殖。在那些用細(xì)胞因子處理的細(xì)胞中，研究人員還觀察到了已知與細(xì)胞衰老相關(guān)的基因表達(dá)模式改變及表觀遺傳變化。

研究人員在IFN-g和TNF處理3天后，即觀察到了pHP1c等早期衰老標(biāo)記基因的表達(dá)。在細(xì)胞因子孵育4天后開始觀察到衰老相關(guān)b半乳糖苷酶（senescence associated b-galactosidase ，SA-b-gal）等晚期衰老基因表達(dá)，以及穩(wěn)定的生長(zhǎng)阻滯。僅僅用IFN-g或TNF處理，雖然可引起一些基因表達(dá)相關(guān)改變，但均不足以誘導(dǎo)持久的生長(zhǎng)阻滯。

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子STAT1和TNF受體TNFR1（也稱作CD120）激活JUNB下游靶蛋白p16INK4a，這一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是細(xì)胞因子誘導(dǎo)衰老狀態(tài)的必要條件。進(jìn)而，研究人員發(fā)現(xiàn)IFN-g和TNF誘導(dǎo)p16INK4a表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤抑制蛋白Rb Ser 795位點(diǎn)磷酸化。這一系列改變通過穩(wěn)定p16INK4a–Rb信號(hào)誘導(dǎo)了β癌細(xì)胞衰老。研究人員證實(shí)STAT1或TNFR1缺失的β癌細(xì)胞，當(dāng)給予IFN-g和TNF時(shí)無法進(jìn)入衰老。

在其他幾種小鼠和人類細(xì)胞系，以及來自自發(fā)性消退人類黑色素瘤的細(xì)胞中，研究人員也觀察到了這種細(xì)胞因子誘導(dǎo)的衰老，表明這一結(jié)果有可能在腫瘤免疫學(xué)中具有廣泛的意義。

為了檢測(cè)TH1細(xì)胞因子是否能在體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤衰老，Röcken和同事們將不同的β癌細(xì)胞系植入到免疫缺陷小鼠體內(nèi)。發(fā)現(xiàn)用Tag-TH1細(xì)胞處理的小鼠，其β癌細(xì)胞在移植后無法增殖，而不表達(dá)TNFR1的相似細(xì)胞則在小鼠中積極地生長(zhǎng)。

這些結(jié)果表明，TH1細(xì)胞分泌的IFN-g和TNF，通過p16INK4a–Rb信號(hào)通路驅(qū)動(dòng)了一種腫瘤細(xì)胞衰老機(jī)制，這或許解釋了在某些腫瘤類型中刺激腫瘤特異性TH1免疫的治療具有臨床療效的原因。