膠質(zhì)母細胞瘤是成人最常見的一種致命性腦腫瘤，由于腫瘤能夠迅速產(chǎn)生耐藥，這種疾病很難治療。隨著研究人員更多地了解腫瘤細胞生長和耐藥的原因，他們發(fā)現(xiàn)的一些分子信號有可能會促成新的靶向療法，治療這一致命性的癌癥。

來自Ludwig癌癥研究所Paul Mischel、Web Cavenee和Frank Furnari實驗室的科學(xué)家們，協(xié)作研究了一個稱作mTOR(mammalian target of rapamycin)的分子信號。在近90%的膠質(zhì)母細胞瘤中這一信號通路被過度激活，在調(diào)控腫瘤生長和生存中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。作為藥物開發(fā)靶點，研究人員正在對抑制mTOR信號的治療展開研究調(diào)查，然而迄今為止的結(jié)果卻令人感到失望：mTOR抑制劑能夠讓腫瘤細胞停止生長，但卻無法殺死腫瘤細胞。

發(fā)表于本周《美國科學(xué)院院刊》（PNAS）上的一項研究，揭示了一個有關(guān)mTOR抑制劑耐藥的意想不到卻極其重要的分子機制，并確定了一種新型的藥物組合可以逆轉(zhuǎn)這種耐藥。

在故事的初始，研究人員緊密觀測了一種稱作早幼粒白血病基因（PML）編碼的蛋白質(zhì)。研究人員探討了PML在導(dǎo)致mTOR抑制劑治療耐受中的作用。他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)用靶向mTOR信號的藥物治療膠質(zhì)母細胞瘤患者時，PML水平顯著升高。此外，他們還發(fā)現(xiàn)PML上調(diào)導(dǎo)致了腫瘤細胞對mTOR抑制劑耐藥。而如果他們抑制腫瘤細胞上調(diào)PML蛋白，腫瘤細胞則會對mTOR抑制劑治療產(chǎn)生反應(yīng)死亡。

“當(dāng)我們觀察體內(nèi)模型中的細胞和臨床治療患者時，發(fā)現(xiàn)很明顯膠質(zhì)母細胞瘤強有力地調(diào)控PML，使得它們逃脫了mTOR抑制劑治療的效應(yīng)，”論文的資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥分校Ludwig研究所成員Paul Mischel博士說。

“我們的研究團隊猜想，如果我們能夠利用一種藥理學(xué)方法來除掉PML，將之與一種mTOR抑制劑組合，它有可能會改變細胞反應(yīng)，從終止生長轉(zhuǎn)為導(dǎo)致細胞死亡。問題是如何做到？”Mischel說。

先前的研究表明利用低劑量的砷可以導(dǎo)致白血病患者體內(nèi)的PML蛋白降解。研究小組猜想，加入砷能夠降解PML，它或許能夠逆轉(zhuǎn)mTOR抑制劑耐藥。在小鼠中聯(lián)合使用mTOR和低劑量的砷確實顯現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，小鼠腫瘤細胞大量死亡，腫瘤顯著縮小，且沒有不良副作用。

Mischel 說：“當(dāng)前的治療會關(guān)閉mTOR信號通路，導(dǎo)致PML上調(diào)。腫瘤細胞由此匿藏起來，等待靶信號恢復(fù)。當(dāng)加入低劑量的砷時，它不僅阻止了細胞復(fù)返，還關(guān)閉了逃生之路殺死腫瘤細胞。”

這些研究結(jié)果提供了初步的臨床證據(jù)表明，在小鼠和患者中mTOR抑制促進了PML上調(diào)，介導(dǎo)了耐藥。當(dāng)研究人員對mTOR抑制劑治療前后來自患者的組織樣品進行檢測時，證實了臨床相關(guān)性，確定在mTOR抑制劑治療后PML顯著增高。

“這些數(shù)據(jù)表明了一種治療膠質(zhì)母細胞瘤的潛在新方法。我們正進一步在人體中測試其可能性，”Mischel說。