被譽(yù)為是朝著努力開發(fā)靶向性抗癌治療邁出的重要一步，近期一種治療最常見皮膚癌類型的藥物獲得批準(zhǔn)，對于患者而言卻是一件喜憂參半的事情。因?yàn)楸M管初期反應(yīng)通常顯著，隨著癌癥對治療產(chǎn)生耐受腫瘤往往會再度復(fù)發(fā)。

現(xiàn)在，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員確定了第二種阻斷Hedgehog信號通路活性的方法，在這些癌癥中這一信號級聯(lián)反應(yīng)往往異?；钴S。研究人員希望新治療不僅有一天能幫助對首選藥物vismodegib（商品名Erivedge）耐藥的癌癥患者，也能夠?yàn)樾麓_診的腫瘤提供一種相比任何單一治療更有效的新型組合治療。

斯坦福大學(xué)皮膚病學(xué)教授Anthony Oro說：“這些新的高度靶向性治療能夠很好地發(fā)揮作用。但這種治療是一場與癌癥演化進(jìn)行的競賽。在一年內(nèi)，當(dāng)癌癥對抑制劑耐藥時，許多的腫瘤會復(fù)發(fā)。”Oro與斯坦福大學(xué)的幾位研究人員經(jīng)過多年努力，推動了vismodegib于2012年上市。

這項(xiàng)工作對于患有Gorlin綜合征這一嚴(yán)重疾病的病人尤其具有重要影響。Gorlin綜合征是一種令人痛苦的、病情起伏不定的疾病，遍及身體大部分地方的腫瘤在數(shù)周內(nèi)即可消失，但其常常會大規(guī)模地復(fù)發(fā)。

然而Oro和同事們的新研究發(fā)現(xiàn)有可能能解決這一問題。在新研究中，他們發(fā)現(xiàn)了Hedgehog信號通路一個從前未知的元件，其對于致癌能力至關(guān)重要。阻斷這一稱作aPKC的蛋白的活性，可以阻止小鼠移植皮膚腫瘤的生長，以及腫瘤細(xì)胞對vismodegib的耐藥。這一發(fā)表在2月28日《自然》（Nature）雜志上的研究發(fā)現(xiàn)，有可能為未來用一種以上的特異性靶向藥物治療癌癥鋪平了道路。

Oro曾于去年6月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上連續(xù)發(fā)表三篇論文，描述了vismodegib在治療最常見皮膚癌類型——基底細(xì)胞癌中的效應(yīng)。

Oro 說：“雖然這些腫瘤會響應(yīng)靶向藥物治療發(fā)生演化，我們相信它們只有有限數(shù)量的途徑來逃避這些治療。如果我們能夠在診斷時用一些藥物靶向信號通路中多個步驟打擊它們，它們或許就不會那么容易逃避治療。我們已經(jīng)確定了Hedgehog信號通路的一個新靶點(diǎn)，并開發(fā)出了針對這一靶點(diǎn)的一個抑制劑，我們希望它將會在人類癌癥中起作用?！?/SPAN>

以特異類型癌癥所顯示的獨(dú)特脆弱點(diǎn)為焦點(diǎn)，這樣靶向性治療可能會高度有效。它們也能夠?qū)⒎翘禺愋灾委煹母弊饔媒抵磷畹?，防止殺傷大量其他的非癌性?xì)胞。但極度特異性促進(jìn)和驅(qū)動了腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥，這或許無法用一種更廣泛的治療方法進(jìn)行對抗。許多的研究人員認(rèn)為，多面出擊靶向關(guān)鍵性致癌信號通路中一個以上的靶點(diǎn)，有可能是一種對抗耐藥的有效方法。

論文的主要作者Scott Atwood博士說：“我們的目標(biāo)是在診斷之時提供一種精確的癌癥治療。我們正在朝著開發(fā)出更好、更特異性的單一及聯(lián)合治療，減少腫瘤演變導(dǎo)致耐藥的機(jī)會而努力?！?/SPAN>

在果蠅、人類等多種動物中，Hedgehog信號通路對胚胎發(fā)育的許多方面發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。當(dāng)異常激活時，它會導(dǎo)致細(xì)胞失控性生長。16年前，包括斯坦福大學(xué)發(fā)育生物學(xué)教授Matthew Scott在內(nèi)的研究人員，第一次將這一信號通路與人類癌癥聯(lián)系到一起。自那時起，世界各地的研究人員，包括斯坦福大學(xué)的大課題組，獲得了更多關(guān)于這一信號通路以及抑制途徑的認(rèn)識。

這項(xiàng)工作促使開發(fā)出了vismodegib。Vismodegib阻斷了在接近Hedgehog 信號通路起始處起作用的Smoothened（Smo）。Smo定位于細(xì)胞膜，可向細(xì)胞內(nèi)部發(fā)送信號。當(dāng)激活時，它會啟動一個信號分子生物級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致在細(xì)胞核中一種稱作Gli的蛋白支配基因表達(dá)。

Oro和Atwood發(fā)現(xiàn)了在Hedgehog信號通路中另一個從前未知的蛋白質(zhì)作用因子aPKC。這一蛋白通過給Gli添加一個特異的分子標(biāo)記（這一過程稱作磷酸化），維持Gli轉(zhuǎn)錄或激活某些基因的能力。磷酸化的Gli這一正反饋環(huán)中，轉(zhuǎn)而刺激aPKC至更高的活性水平。

研究人員從患者處取得人類皮膚癌細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中對它們進(jìn)行培育并展開研究。他們還將基底細(xì)胞癌移植到小鼠身上，構(gòu)建出癌癥模型。研究人員檢測了這些腫瘤中的aPKC活性和基因表達(dá)譜。

Atwood說：“我們發(fā)現(xiàn)，aPKC在vismodegib耐藥的人類基底細(xì)胞癌中高度活化。這一aPKC正反饋使得腫瘤甚至在存在vismodegib的情況下也能夠極好地生長?！?/SPAN>

當(dāng)研究人員用一種aPKC抑制劑治療負(fù)荷移植腫瘤或Smo抑制劑耐藥腫瘤細(xì)胞的小鼠時，癌癥細(xì)胞生長受到抑制，腫瘤縮小。

研究人員現(xiàn)在致力于優(yōu)化對aPKC抑制劑的選擇和設(shè)計(jì)。他們也非常感興趣，探討其在涉及Hedgehog信號的其他癌癥中的效應(yīng)。

Oro說：“有許多Hedgehog依賴性的癌癥。在斯坦福大學(xué)我們有許多的研究人員和臨床醫(yī)生準(zhǔn)備開展這些治療的臨床試驗(yàn)。這真是令人感到興奮?！?/SPAN>