決定房產(chǎn)價(jià)值的首要因素是地段，而決定基因突變效果的首要因素是位置。Baylor醫(yī)學(xué)院BCM和德克薩斯州兒童醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，MECP2蛋白上僅僅相隔兩個(gè)氨基酸的突變，就會(huì)造成大相徑庭的影響。由此他們確定了MECP2蛋白上的關(guān)鍵區(qū)域，文章發(fā)表在二月二十八日的Cell雜志上。

“我們發(fā)現(xiàn)，突變位點(diǎn)的微小差異，會(huì)大大影響疾病癥狀的嚴(yán)重程度，”文章的通訊作者，BCM分子和人類遺傳學(xué)教授Dr. Huda Zoghbi說。Huda Zoghbi教授于1999年發(fā)現(xiàn)了MECP2基因，并且確定該基因所編碼的蛋白發(fā)生缺陷會(huì)導(dǎo)致Rett綜合癥。Rett綜合癥是主要影響女孩的遺傳性疾病。

MECP2蛋白是甲基化結(jié)合蛋白家族中的主要成員，可以與甲基化DNA特異性結(jié)合，起到轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的作用。MECP2突變也會(huì)影響一些男性患者，不過這很罕見。這些罕見的男性患者分為兩大類：一類患者患有嚴(yán)重的大腦疾病并且會(huì)在四歲前夭折；一類患者帶有與Rett綜合癥、發(fā)育遲緩或孤獨(dú)癥類似的癥狀，可以生存數(shù)十年。

在這項(xiàng)新研究中，Huda Zoghbi教授及其同事對MECP2有缺陷的男性患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)該基因上突變位置的微小變化，對疾病癥狀的嚴(yán)重程度有很大影響。他們通過分析這些男孩MECP2上突變的定位，提出MECP2蛋白上氨基酸270突變所引發(fā)的癥狀，與氨基酸273突變引發(fā)的癥狀有顯著差異。氨基酸270突變型蛋白比氨基酸273突變型蛋白要短些。

BCM研究生Steven Baker分別構(gòu)建了攜帶上述兩種突變的小鼠。他發(fā)現(xiàn)，與氨基酸270突變型小鼠或者MeCP2缺陷型小鼠（基因敲除）相比，氨基酸273突變型小鼠活得更長，癥狀出現(xiàn)得也較晚。

研究人員指出，這樣的差異可能是因?yàn)?，氨基?/SPAN>270突變破壞了關(guān)鍵性的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)又稱AT-Hook結(jié)構(gòu)域，負(fù)責(zé)與DNA結(jié)合。這一結(jié)構(gòu)域遭到破壞，會(huì)對該蛋白與DNA的結(jié)合方式產(chǎn)生影響，進(jìn)一步減弱了該蛋白的效力。

“患者及其家庭的參與，幫助我們找到了影響MECP2功能的關(guān)鍵性區(qū)域，” Baker說。

研究者們在文章中提出了一個(gè)DNA結(jié)合模型，即MECP2蛋白與基因組中的許多位點(diǎn)結(jié)合，在一些結(jié)合位點(diǎn)處，MECP2能夠操縱附近染色質(zhì)的構(gòu)架。細(xì)胞核中的染色質(zhì)由DNA及其相關(guān)蛋白構(gòu)成。

“我們認(rèn)為改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)架是MECP2蛋白的功能之一，” Zoghbi說，她也是Howard Hughes醫(yī)學(xué)研究所的研究員。

Baker說，“我們提出了MECP2影響染色質(zhì)構(gòu)架的模型，這是許多實(shí)驗(yàn)室共同努力的成果。進(jìn)一步了解MECP2改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)的機(jī)制，將最終幫助我們理解，為何這一蛋白對于神經(jīng)元健康如此重要?！?/SPAN>