淋巴瘤是一類由免疫系統(tǒng)B細胞引起的惡性腫瘤。過去的研究表明，調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子Bcl6不僅在機體許多免疫細胞的正常功能中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，并且是大多數(shù)侵襲性淋巴瘤生存的關(guān)鍵。然而長期以來人們認(rèn)為這一蛋白過于復(fù)雜而無法用藥物靶向。

現(xiàn)在來自Weill Cornell醫(yī)學(xué)院的研究人員報告稱，有可能能夠在彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)中關(guān)閉Bcl6，且不影響它在T細胞和巨噬細胞的重要作用。T細胞和巨噬細胞是維持健康免疫系統(tǒng)的必要條件。這一研究成果發(fā)表在《自然免疫學(xué)》（Nature Immunology）雜志上。

“這一研究發(fā)現(xiàn)是一個極大的驚喜，”該研究的主要研究者、Weill Cornell醫(yī)學(xué)院Raymond 和Beverly Sackler生物醫(yī)學(xué)與物理科學(xué)中心主任、血液學(xué)/腫瘤學(xué)教授Ari Melnick博士說。

“這意味著，我們開發(fā)出的抗Bcl6藥物很有可能，比我們意識到的具有明顯更小的毒性，對于癌癥患者更安全，”Melnick博士說。

如果Bcl6完全受到抑制，患者有可能會患上全身性炎癥和動脈粥樣硬化。通過開展這項新研究，Weill Cornell研究人員幫助闡明了可能的風(fēng)險，并了解了Bcl6控制免疫系統(tǒng)各個方面的機制。

DLBCL是最常見的非霍奇金淋巴瘤亞型，是第七位的常見確診癌癥，大部分患者都對當(dāng)前治療產(chǎn)生耐受。

Melnick博士說：“在初次治療后，DLBCL具有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險并對當(dāng)前療法產(chǎn)生耐受。科學(xué)家們一直在尋找治療這種難對付的淋巴瘤的正確方法。由于相信Bcl6無法靶向，一些研究人員一直在測試替代的治療方法。本研究強有力地支持了使用Bcl6靶向藥物這一主張。”

Melnick和他的同事們曾開發(fā)了兩種治療DLBCLs的Bcl6靶向藥物，對這兩種藥物開展了臨床前測試。兩種實驗性藥物分別是一種模擬肽RI-BPI，以及小分子藥物79-6。新研究便是從這些臨床前測試中獲得的啟示。

Melnick說研究結(jié)果表明，靶向這一主調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子其意義不僅局限于治療DLBCL。Melnick博士和其他研究人員近期的研究表明，Bcl6也在一些最具侵襲性形式的急性白血病，以及一些實體瘤中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用

轉(zhuǎn)錄因子負責(zé)抑制或促進基因表達，主調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子相當(dāng)于計算機中的CPU——它們的作用調(diào)控了不同細胞類型中成千上萬的基因。例如，Bcl6可以控制骨髓中形成的免疫細胞類型，在B細胞、T細胞、巨噬細胞和其他細胞的發(fā)育中扮演多個角色，在促使B細胞生成抗體對抗病原體中發(fā)揮主要及重要的作用。

“當(dāng)細胞喪失對Bcl6的控制時，便會在免疫系統(tǒng)中形成淋巴瘤。淋巴瘤對Bcl6‘上癮’，因此Bcl6抑制劑能夠強有力且快速地消滅淋巴瘤細胞，”Melnick博士說。

當(dāng)前研究最大的驚喜在于：發(fā)現(xiàn)了Bcl6并非行使單一分子機器功能，相反它似乎更像是一把瑞士軍刀，利用不同的工具來控制不同的細胞類型。這一多功能范例有可能代表了其他主調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子功能的一個通用模式。

“如同瑞士軍刀一樣，轉(zhuǎn)錄因子將它的大部分工具折疊起來，在任何特定的細胞類型中只開啟一種工具。在B細胞中，它有可能開啟和利用了刀具；在T細胞中，它利用了螺旋拔塞器；在巨噬細胞中，它開啟和利用了剪刀。從醫(yī)學(xué)的角度來看，令人驚奇之處在于，這意味著你只需要阻止主調(diào)控子利用的某些工具來治療癌癥，而不需要消除整把刀。事實上，我們證實除去整把刀是有害的，因為轉(zhuǎn)錄因子在機體所需的其他細胞中發(fā)揮了許多其他的重要作用，”Melnick博士說。

在此研究之前，人們并不知道一個主調(diào)控子可以如此精細地分隔它的功能。

“現(xiàn)在我們知道可以針對疾病的病因，去除一種特異的工具，關(guān)閉蛋白的某一特定部分。”

研究人員希望這將使DLBCL，以及受到Bcl6和其他主要調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子影響的其他疾病極大的獲益。