有一種蛋白質(zhì)在幫助細(xì)胞除去毒素中發(fā)揮至關(guān)的重要作用，但也因?yàn)閷邢蚣?xì)胞的一些抗生素和癌癥藥物踢除在細(xì)胞之外，而影響著這些藥物的效力。近日來(lái)自日本的研究人員確定了這一重要蛋白質(zhì)的詳細(xì)分子結(jié)構(gòu)。

該蛋白質(zhì)是定位在細(xì)胞膜上的，一種多藥及毒性化合物外排（ multidrug and toxic compound extrusion transporter, MATE）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白?？茖W(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了一種分子能夠阻止這一蛋白質(zhì)的活性。這些研究發(fā)現(xiàn)為對(duì)抗抗生素耐藥，增大癌癥治療效力提供了新方法。研究論文報(bào)告在3月27日的《自然》（Nature）雜志上。

從前科學(xué)家們做出過(guò)不少的努力，試圖鑒別出能夠阻斷MATE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的化合物，但均未獲得成功。其部分原因在于研究人員對(duì)于這些蛋白質(zhì)的運(yùn)作機(jī)制知之甚少。但在過(guò)去的三年里，科學(xué)家們?cè)诶L制轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白詳細(xì)結(jié)構(gòu)圖譜方面取得了一些進(jìn)展。兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)對(duì)兩種細(xì)菌MATE蛋白的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了解析，揭示出了蛋白質(zhì)將毒素排出細(xì)胞外的一種機(jī)制。

質(zhì)子推動(dòng)力

最新的研究以比之前更高的分辨率，繪制了來(lái)自嗜熱古細(xì)菌Pyrococcus furiosus的第三種MATE蛋白的圖譜。由東京大學(xué)生物物理學(xué)家Osamu Nureki領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組，報(bào)告稱(chēng)這一膜結(jié)合蛋白的形狀就像一個(gè)“V”字，有一個(gè)開(kāi)口端面朝著細(xì)胞外。Nureki和研究小組認(rèn)為，當(dāng)一個(gè)質(zhì)子在MATE蛋白細(xì)胞外側(cè)上一個(gè)位點(diǎn)與之結(jié)合時(shí)，蛋白質(zhì)的其中一個(gè)區(qū)段形狀會(huì)由直轉(zhuǎn)彎，將所有附近的外來(lái)分子推出細(xì)胞外。

“我認(rèn)為這是向前邁出的重要一步。他們了解了一種直接機(jī)制：質(zhì)子改變了蛋白質(zhì)N-lobe槽的形狀，”英國(guó)劍橋大學(xué)藥理學(xué)家Hendrik Van Veen說(shuō)。

加州大學(xué)圣地亞哥分校結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Geoffrey Chang說(shuō)，這些結(jié)果與來(lái)自霍亂弧菌MATE蛋白的結(jié)果非常相似。Geoffrey和同事們?cè)?/SPAN>2010年報(bào)告了霍亂弧菌MATE的結(jié)構(gòu)?！斑@三種結(jié)構(gòu)很了不起，因?yàn)樗鼈兘⒘苏w的架構(gòu)，”他說(shuō)。

Nureki和研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了一種肽可以抑制他們研究的這種MATE蛋白，并確定了它的結(jié)合位點(diǎn)及機(jī)制。Van Veen說(shuō)，抑制性肽無(wú)需進(jìn)入細(xì)胞就可以完成它的工作。這是一個(gè)有前景的概念證明，表明有可能制造出一種MATE阻斷藥物。

Nureki說(shuō)，他發(fā)現(xiàn)的肽可能無(wú)法抑制P. furiosus之外生物體內(nèi)MATE蛋白的活性。但他正在致力于鑒別人類(lèi)和霍亂弧菌中MATE轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的封閉肽?！拔覀兛梢院苋菀椎睾Y查出最適合每種MATE的肽?！?/SPAN>

Nureki說(shuō)，真正重要的是將這些研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用。他表示，在MATE封閉肽能夠在人類(lèi)內(nèi)經(jīng)受廣泛測(cè)試前，還必須對(duì)它們進(jìn)行改造，使得它們能夠穩(wěn)定存在于血液中，避免引起免疫反應(yīng)。但最終他們的肽將可以應(yīng)用于人類(lèi)。