腫瘤壞死因子通常情況下是機體生成的一種抗感染物質(zhì)，但如果其水平過高實際上可以提高對于結(jié)核?。?/SPAN>tuberculosis ，TB）的易感性。來自華盛頓大學(xué)的結(jié)核病研究人員在本周《細胞》（Cell）雜志上的一篇論文中，解開了這道難題。

 

他們的結(jié)果揭示了這一最初的病變細胞破壞者是如何充當(dāng)了TB病菌的殺手的。后來發(fā)生了相反的情況：太多的腫瘤壞死因子促進了TB病原體在體內(nèi)繁殖。

 

除弄清楚了這一功能改變背后的一些原因，科學(xué)家們還了解到，某些已有的用于其他疾病的藥物組合，可以抑制抗TB效應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榇?/SPAN>TB效應(yīng)。

 

作者們指出，本研究中揭示的藥物組合“有潛力將一些過敏性病例恢復(fù)為超級耐受?！?/SPAN>

 

這些研究是在結(jié)核病斑馬魚模型中完成。由于斑馬魚的胚胎和幼魚是透明的。研究人員可以透過它們的皮膚觀察器官、組織和細胞，以及某些感染的內(nèi)部表象。

 

華盛頓大學(xué)微生物學(xué)系的Francisco Jose Roca Soler，和微生物學(xué)、醫(yī)學(xué)及免疫學(xué)教授Lalita Ramakrishnan解釋說，TB通常被視作是一種免疫失敗性疾病。然而，最近來自他們實驗室和其他實驗室在斑馬魚和人類中的研究表明，它也可能是由于防御性炎癥性反應(yīng)過強所致。

 

Roca和 Ramakrishnan指出：“盡管腫瘤壞死因子是對抗結(jié)核的一種重要宿主防御。這一因子過量也與斑馬魚和人體中疾病的形成有關(guān)?！?/SPAN>

 

斑馬魚基因組中某一特定位置的變異會導(dǎo)致生成過多或過少的腫瘤壞死因子，這取決于變異的類型。在任何一種情況下，缺陷或過剩，斑馬魚都容易發(fā)生結(jié)核病。

 

在這兩種情況下，巨噬細胞都試圖通過吞噬TB病原體、細胞死亡和爆裂來清除病原體。它們就像是真空吸塵器袋子漏出了贓物。

 

當(dāng)TB細菌逃避這些清道夫細胞的控制，“它們就在細胞外環(huán)境中旺盛地生長，”Roca和 Ramakrishnan說。

 

研究人員需要弄清楚腫瘤壞死因子過高或過低導(dǎo)致的TB易感性之間的差異，因為這一差異對于決定治療至關(guān)重要。以往的研究顯示，只有能啟動一種促炎癥性反應(yīng)的患者才能從類固醇治療中獲益。類固醇可以提高弱炎癥性反應(yīng)的TB患者的死亡機會。

 

在當(dāng)前的研究中，Roca和 Ramakrishnan闡明了過多的腫瘤壞死因子最初促進巨噬細胞追逐TB細菌，以及隨后轉(zhuǎn)向、迫使辛勤勞動的巨噬細胞死亡，釋放其囚徒的分子信號。

 

他們發(fā)現(xiàn)巨噬細胞的殺菌活性和死亡，都是由于巨噬細胞內(nèi)線粒體生成活性氧簇上調(diào)所致。線粒體是活細胞的能量生成動力工廠。

 

感染巨噬細胞內(nèi)的腫瘤壞死因子誘導(dǎo)了線粒體產(chǎn)生活性氧簇。這些化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致了氧化應(yīng)激性的細胞損傷。

 

在早期，活性氧簇可能是有益的。最初它們的存在促進了巨噬細胞破壞病原體。隨著它們的累積，它們促進了自我傷害。

 

突然，巨噬細胞被編程發(fā)生自毀?；钚匝醮赝ㄟ^調(diào)節(jié)cyclophilin D信號通路，為線粒體破壞創(chuàng)造條件，來執(zhí)行死刑。

 

活性氧簇還在酸性鞘磷脂酶介導(dǎo)的神經(jīng)酰胺生成中發(fā)揮作用。神經(jīng)酰胺存在于細胞膜中。在它眾多的角色中，其中一個作用就是調(diào)節(jié)細胞死亡信號。

 

研究人員還將高腫瘤壞死因子狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱四褪芙Y(jié)核狀態(tài)。他們通過在以往敏感的斑馬魚中遺傳阻斷cyclophilin D和酸性鞘磷脂酶，做到了這一點。

 

同樣地，他們發(fā)現(xiàn)將一種cyclophilin D抑制性藥物阿拉泊韋（alisporivir），與一種失活酸性鞘磷脂酶的抗抑郁藥物地昔帕明（desipramine）聯(lián)合使用，也可以逆轉(zhuǎn)腫瘤壞死因子過量的斑馬魚對TB的易感性。

 

基本上，實驗表明阻止TB感染巨噬細胞中的細胞死亡，可以延長它們攻擊TB病原體的能力。

 

一只更長命的巨噬細胞軍隊，其中裝滿了殺微生物活性氧簇，將能夠破壞細胞內(nèi)的TB病原體，使得宿主高度抵抗結(jié)核。

 

因為過量的腫瘤壞死因子與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強制性脊柱炎、結(jié)節(jié)病和克羅恩病等幾種炎癥性疾病有關(guān)。作者們指出，“這些研究發(fā)現(xiàn)對于了解除結(jié)核之外的其他疾病或許也是有用的?！?/SPAN>