來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組，發(fā)現(xiàn)一種與促癌細(xì)胞信號密切相關(guān)的蛋白，也將該信號通路中的一個關(guān)鍵元件維持在了受限制的非活性狀態(tài)。這一研究發(fā)現(xiàn)報道在本周的《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》（Nature Structural Molecular Biology）雜志上。

 

論文的資深作者、MD安德森癌癥研究中心生物化學(xué)和分子生物學(xué)部教授John Ladbury博士說，當(dāng)細(xì)胞受到刺激時，Shc蛋白會發(fā)揮關(guān)鍵性的作用激活信號，促使細(xì)胞增殖。然而新研究結(jié)果意外地表明，在細(xì)胞不太活躍之時，Shc充當(dāng)了一種腫瘤抑制因子抑制了Erk。

 

Ladbury說：“Shc是一個檢查點，當(dāng)細(xì)胞未受到生長因子刺激之時，它與Erk結(jié)合防止細(xì)胞生長失控。否則，這一總是存在于細(xì)胞之中的低水平的背景信號將失去控制。”

 

在細(xì)胞處于空閑（idle）狀態(tài)之時抑制Erk

 

在包括卵巢癌、前列腺癌和霍奇金淋巴瘤等多種癌癥類型中，Erk存在過表達(dá)，因此控制它的活性非常重要。

 

在沒有生長因子外部刺激之時，細(xì)胞維持低水平的活性細(xì)胞信號，Ladbury將之比喻為汽車空轉(zhuǎn)，時刻準(zhǔn)備開出去。在這些情況下，控制機制適當(dāng)?shù)刈柚沽思?xì)胞運轉(zhuǎn)。Shc是其中的一個控制因子。

 

Ladbury 說：“我們看細(xì)胞處于一種靜止?fàn)顟B(tài)，而實際上它處于一種預(yù)備狀態(tài)。我想說，這有可能更像一個細(xì)胞在組織中的行為。當(dāng)我們在實驗室實驗中研究信號之時，它通常無法獲得少量的細(xì)胞因子。但在細(xì)胞中仍然存在大量的基礎(chǔ)背景活動?！边@些研究結(jié)果指出了許多的治療可能性，包括測量Shc濃度水平將其作為一種診斷工具，以及找到阻斷生長因子向Shc傳送信號的小分子藥物，使它一直結(jié)合Erk。

 

生長因子為Erk提供雙重刺激

 

當(dāng)適當(dāng)?shù)纳L因子受體受到刺激之時，MAPK信號通路中的Erk被激活。在信號失控之時，它迅速進入到細(xì)胞核中，開啟多種基因，發(fā)揮作用促使癌細(xì)胞增殖、血管生成和癌癥轉(zhuǎn)移。

 

當(dāng)細(xì)胞表面的受體酪氨酸激酶與生長因子結(jié)合之時，它們通常通過Shc發(fā)送一種信號，引發(fā)一連串反應(yīng)導(dǎo)致Erk激活，Ladbury和同事們觀測了Shc與表皮生長因子受體（EGFR）信號的聯(lián)系。

 

研究小組在哺乳動物細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)：

 

•在未受刺激的情況下，Shc與細(xì)胞質(zhì)中的Erk結(jié)合，結(jié)合位點為兩種蛋白上的獨特位點。

 

• EGFR刺激可減少這種連接，但不是在Shc-Erk位點上與Shc競爭。

 

• 相反，受到來自細(xì)胞外的刺激，EGFR在特異位點上為自身添加磷酸基團。其中一個位點形成了Shc的結(jié)合位點，改變了Shc蛋白質(zhì)的形狀，使其無法結(jié)合Erk。

 

• Shc過表達(dá)降低了激活Erk的數(shù)量，因為Shc消耗了自由的Erk的分子。

 

•用短發(fā)夾RNA減少Shc表達(dá)，導(dǎo)致激活的Erk水平增高

 

•即便在細(xì)胞未受到刺激的情況下，當(dāng)與Shc分離時，Erk進入到細(xì)胞核中，激活了基因。因此沒有Shc的控制，Erk可在細(xì)胞中恣意放肆，導(dǎo)致不受控制的細(xì)胞增殖。

 

確定Shc-Erk聯(lián)系

 

Ladbury和同事們隨后在秀麗隱桿線蟲中測試了他們的結(jié)果。秀麗隱桿線蟲是一種常用于生物研究的線蟲模型。人類和線蟲之間的Shc和Erk非常的相似。

 

實驗表明，在線蟲中，Shc通過隔絕Erk與Ras-Raf-Mek MAPK信號通路，阻斷了Erk功能。沒有Shc-Erk聯(lián)系，MAPK信號通路被激活，可導(dǎo)致過度的Erk活化。

 

Ladbury 說，EGFR的刺激不僅通過Shc和MAPK信號通路，啟動了Erk的正常活性，也通過打破Shc的束縛，釋放Erk，使其能夠更有效地激活。