脆性X相關(guān)震顫／共濟(jì)失調(diào)綜合癥FXTAS會導(dǎo)致顫抖和平衡問題，往往被誤診為帕金森癥。FXTAS患者的孫輩也會因?yàn)橥粋€基因上的突變，而患上脆性X綜合癥?，F(xiàn)在，密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)新研究，為這兩種疾病帶來了新的啟示。

研究人員發(fā)現(xiàn)，FXTAS致病基因中的CGG重復(fù)，啟動了一個非同尋常的翻譯過程，在沒有起始密碼子的情況下合成了蛋白FMRpolyG，而這種毒性蛋白的累積會導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。文章發(fā)表在Cell旗下的Neuron雜志上。

正常情況下，DNA先轉(zhuǎn)錄為RNA，然后再由RNA翻譯成為蛋白，在細(xì)胞中執(zhí)行相應(yīng)的功能。而RNA上的特定序列決定著翻譯的起始，這一序列被稱為起始密碼子。

FXTAS致病基因中的重復(fù)序列，可以生產(chǎn)RNA但并不能合成相應(yīng)蛋白，這是因?yàn)槿狈ζ鹗济艽a子。然而研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)該基因發(fā)生突變延長了CGG重復(fù)區(qū)域時，就會通過一個新的翻譯機(jī)制觸發(fā)蛋白合成，這一機(jī)制被稱為RAN翻譯。

文章通訊作者Peter Todd博士指出，FXTAS患者及其孫輩的致病基因中，就存在這樣的長重復(fù)片段，啟動了毒性蛋白的合成。

“這些DNA序列本不會產(chǎn)生蛋白，”他解釋道?！敖?jīng)RAN翻譯形成的蛋白對神經(jīng)細(xì)胞有毒性，該蛋白的聚集是引發(fā)FXTAS癥狀的主要因素?！?/SPAN>

研究人員解析了FXTAS中RAN翻譯發(fā)生的機(jī)制，并通過阻斷這一翻譯過程，抑制了基因突變帶來的毒性。這項(xiàng)研究為相關(guān)疾病的治療帶來了新的靶標(biāo)。

FXTAS是在十年前發(fā)現(xiàn)的，其患者通常到中老年才表現(xiàn)出癥狀。而在這些患者的孫輩中，致病基因的DNA重復(fù)變得更長。由于FMR1無法合成正常蛋白，這些孩子（尤其是男孩）會發(fā)生嚴(yán)重的智力障礙和類似孤獨(dú)癥的癥狀。實(shí)際上，往往是這些孩子在遺傳學(xué)測試中被診斷為脆性X綜合癥以后，他們的祖父母才發(fā)現(xiàn)自身的癥狀源于FXTAS。

“我們有一些治療方式可以緩解FXTAS患者的癥狀，但目前還沒有能夠治愈這種疾病的藥物，”Todd說?！拔覀冞@個新發(fā)現(xiàn)，將幫助人們開發(fā)新的相應(yīng)療法，清除或阻止毒性蛋白的累積?！贝送?，發(fā)現(xiàn)RAN 翻譯導(dǎo)致FXTAS，對其他疾病也有重要啟示，例如肌萎縮側(cè)索硬化癥ALS和一些特定類型的癡呆。

研究人員指出，這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)也增加了人們對基礎(chǔ)生物學(xué)的理解。蛋白無需起始密碼子就能合成，這顛覆了過去一百年來的經(jīng)典理論?！斑@體現(xiàn)了翻譯起始的新途徑，將對生物學(xué)研究產(chǎn)生更為深遠(yuǎn)的影響，”他說。因此，進(jìn)一步研究RAN翻譯發(fā)生的原因和機(jī)制是很有必要的。